Продолжающаяся глобальная пандемия коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19) вызвана патогеном, вызывающим тяжелый острый респираторный синдром – коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Этот вирус заразил более 128 миллионов человек и унес жизни около 2,8 миллиона человек.

Несколько вакцин против COVID-19 были одобрены различными регулирующими органами и в настоящее время внедряются во многих частях мира. В настоящее время разрабатывается более 200 вакцин против COVID-19, 70 из которых проходят клинические испытания. Несколько стратегий были использованы при разработке различных моделей вакцин, включая вирусные векторы аденовируса (модель Oxford-AstraZeneca); липидные наночастицы, содержащие вирусную мРНК (Moderna, Pfizer / BioNTech); инактивированные ДНК-вирусы (Sinopharm, Sinovac, Janssen), вирусные субъединицы и живые аттенуированные вирусы. Несмотря на свою эффективность, некоторые стратегии содержат ограничения.

SARS-CoV-2 – это бета-коронавирус с РНК, принадлежащий к семейству Coronaviridae. Другими вирусами того же семейства, которые могут инфицировать человеческие популяции, являются ближневосточный респираторный синдром (MERS) и SARS-CoV. Этот вирус заражает клетки-хозяева через свой шип (S) гликопротеин, который стал основной мишенью при разработке вакцины. Ученые разработали искусственно созданный тример S, имитирующий структуру нативного тримера S. При создании искусственного тримера S C-концевой участок коллагена типа Iα человека был объединен и эффективно использован в исследованиях вакцин.

Более ранние исследования показали, что и SARS-CoV, и MERS-CoV проявляют антитело-зависимое усиление (ADE), что увеличивает риск индуцированной вакциной восприимчивости к заболеванию. Такое явление происходит, когда ненейтрализующие антитела продуцируются в ответ на вирусную инфекцию, опосредованную вакциной, через рецептор Fcγ. Из-за высокой степени сходства между SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV при разработке вакцин против COVID-19 следует учитывать потенциальный риск эффекта ADE. Эффект ADE можно уменьшить, если: а) уменьшить количество ненейтрализующих эпитопов и б) сделать доступными только критические нейтрализующие эпитопы для индукции сильного иммунитета.

Ученые нацелены на рецептор-связывающий домен (RBD), который расположен на С-конце субъединицы S1, для разработки вакцин. Это связано с тем, что предыдущие исследования показали, что антитела, специфичные к RBD, могут минимизировать эффект ADE. Кроме того, большинство исследований показывает, что мощные нейтрализующие антитела (NAb) нацелены на область RBD.

Изучая механизм заражения, исследователи обнаружили, что SARS-CoV-2 инициирует процесс его репликации в организме хозяина, связываясь через RBD с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) рецептора клеточной поверхности. Таким образом, RBD является эффективной мишенью для вакцины, способствующей ингибированию связывания вируса с клетками-хозяевами. Кроме того, поскольку RBD обладает Т-клеточными эпитопами, он также может вызывать противовирусные Т-клеточные ответы.

Несмотря на всю положительность RBD, он способствует слабой иммуногенности из-за своей небольшой молекулярной массы. Таким образом, для повышения иммуногенности несколько исследователей получили димер путем слияния RBD с доменом Fc. Причина, по которой некоторые люди повторно заражаются COVID-19, заключается в том, что уровень NAb у людей, инфицированных SARS-CoV-2, значительно снижается со второго месяца после выздоровления и в конечном итоге ослабевает. Таким образом, две из наиболее серьезных проблем, с которыми сталкиваются исследователи при разработке вакцин против COVID-19, – это (а) короткоживущая защита антител и (б) высокая частота мутаций SARS-CoV-2. Недавно было обнаружено, что эффективность лицензированных мРНК-вакцин снижается по сравнению с вариантом 501Y.V2, который появился в Южной Африке. Эти отчеты также указывают на необходимость разработки надежной стратегии вакцинации для производства более эффективных и стойких вакцин, защищающих от вариантов.

Новое исследование, опубликованное на сервере препринтов bioRxiv *, посвящено разработке тримеров RBD как мощной мишени для субъединичных вакцин против SARS-CoV-2. Это исследование выявило разработку кандидатной вакцины на основе тримерной субъединицы RBD, которая может вызывать сильные гуморальные и клеточные иммунные ответы у нечеловеческих приматов (NHP), а именно у макак-резусов.

Эта вакцина-кандидат не только вызвала устойчивый иммунный ответ, продуцируя высокий титр NAb, но также развила сильные Т-клеточные иммунные ответы CD4 и CD8. Сообщалось, что иммунная защита длилась не менее четырех месяцев. Кроме того, вакцинированный человек может быстро реализовать иммунную защиту, поскольку бустерная иммунизация может мгновенно стимулировать иммунный ответ памяти. Индуцированные вакциной антитела также проявляли заметную нейтрализующую активность против варианта 501Y.V2. Кроме того, количественная ПЦР и иммуногистохимические анализы были использованы для изучения присутствия вируса в легких у неприматов. Результаты показали отсутствие вирусной РНК в легких вакцинированных нечеловеческих приматов. Помимо легких, SARS-CoV-2 может также повредить другие органы хозяина, такие как печень. В этом исследовании исследователи обнаружили, что вакцина-кандидат эффективно защищает органы NHP от вирусных атак.

В этом исследовании ученые объединили мотив тримера, чтобы получить более стабильную структуру тримера. Это обеспечило улучшенную иммуногенность рекомбинантного белка RBD. Он также имитирует структуру нативного тримерного SARS-CoV-2 S. Недавно разработанная структура оказалась стабильной при температуре выше 60 ℃. Кроме того, никаких изменений не наблюдалось даже после 3 месяцев хранения при 4 ℃.

Данные, полученные после вакцинации, показали, что недавно разработанная субъединичная вакцина на основе RBD не показала отклонений у вакцинированных приматов в отношении веса, температуры тела, клинических признаков, патологии, гематологии и биохимических показателей. Таким образом, ученые с большим оптимизмом смотрят на то, что этот тримерный RBD может быть многообещающей вакциной-кандидатом против COVID-19.

* Важное примечание

bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, руководящие клинической практикой / поведением, связанным со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.