Митохондрии, крошечные структуры, присутствующие в большинстве клеток, известны своим энергетическим механизмом. Теперь исследователи Солка обнаружили новую функцию митохондрий: они запускают молекулярные сигналы тревоги, когда клетки подвергаются стрессу или химическим веществам, которые могут повредить ДНК, например химиотерапию. Результаты, опубликованные онлайн в Nature Metabolism 9 декабря 2019 года, могут привести к новым методам лечения рака, которые не дают опухолям стать устойчивыми к химиотерапии.

Митохондрии выступают в качестве первой линии защиты при ощущении стресса ДНК. Митохондрии говорят остальной части клетки: «Эй, я атакован, ты лучше защити себя».

Джеральд Шедел, профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии Солка и кафедра биомедицинских наук Одри Гейзель

Большая часть ДНК, которая необходима клетке, находится внутри ядра клетки, упакована в хромосомы и унаследована от обоих родителей. Но каждый из митохондрий содержит свои собственные маленькие кружки ДНК (называемые митохондриальной ДНК или мтДНК), передаваемые только от матери к ее потомству. И большинство клеток содержат сотни – или даже тысячи – митохондрий.

Лабораторная группа Шеделя ранее показала, что клетки реагируют на неправильно упакованную мтДНК аналогично тому, как они будут реагировать на инвазивный вирус – высвобождая его из митохондрий и запуская иммунный ответ, который усиливает защитные функции клетки.

В новом исследовании Шадель и его коллеги намеревались более подробно изучить, какие молекулярные пути активируются при высвобождении поврежденной мтДНК во внутреннюю часть клетки. Они обосновались на подмножестве генов, известных как интерферон-стимулированные гены, или ISG, которые обычно активируются присутствием вирусов. Но в этом случае команда поняла, что гены – это особая группа ISG, включенная вирусами. И это же подмножество ISGs, как часто обнаруживают, активируется в раковых клетках, которые развили устойчивость к химиотерапии с повреждающими ДНК агентами, такими как доксирубицин.

Чтобы уничтожить рак, доксирубицин нацелен на ядерную ДНК. Но новое исследование показало, что препарат также вызывает повреждение и высвобождение мтДНК, что, в свою очередь, активирует ISG. Эта группа ISG, как выяснила группа, помогает защитить ядерную ДНК от повреждения – и, таким образом, вызывает повышенную устойчивость к химиотерапевтическому препарату. Когда Шадель и его коллеги индуцировали митохондриальный стресс в раковых клетках меланомы, клетки становились более устойчивыми к доксирубицину при выращивании в культуральных чашках и даже у мышей, поскольку более высокие уровни ISG защищали ДНК клетки.

«Возможно, тот факт, что митохондриальная ДНК присутствует в очень многих копиях в каждой клетке и имеет меньше собственных путей восстановления ДНК, делает ее очень эффективным датчиком стресса ДНК», – говорит Шадель.

Большую часть времени, как он указывает, вероятно, хорошо, что мтДНК более подвержена повреждениям – она ​​действует как канарейка в угольной шахте, защищая здоровые клетки. Но в раковых клетках это означает, что доксирубицин – сначала повреждая мтДНК и вызывая молекулярные сигналы тревоги – может быть менее эффективным в повреждении ядерной ДНК раковых клеток.

«Мне говорят, что если вы можете предотвратить повреждение митохондриальной ДНК или ее высвобождение во время лечения рака, вы можете предотвратить эту форму устойчивости к химиотерапии», – говорит Шадель.

Его группа планирует в будущем изучать, как именно мтДНК повреждается и высвобождается и какие пути репарации ДНК активируются ISG в ядре клетки, чтобы отразить повреждение.