Используя развивающийся глаз плодовой мушки в качестве тестовой платформы, исследователи обнаружили, что перепроизводство белка RPS-12, по-видимому, вызывает тройной отрицательный рак груди и, возможно, некоторые другие злокачественные новообразования. Белок косвенно включает важный внутриклеточный сигнальный путь, активный, пока эмбрион развивается, и отключается в здоровых клетках взрослых. Ученые Дальневосточного федерального университета (ДВФУ), Женевского университета и Института исследования белков (Россия) рассмотрели эту проблему в Scientific Reports.

Исследователи сделали еще один шаг в направлении целенаправленного лечения опухолей. Идея такой терапии состоит в том, чтобы идентифицировать необходимые белки-мишени, играющие инструктивные функции в инициировании или прогрессировании опухоли, чтобы подавить развитие опухоли, нанося минимальный вред здоровым клеткам.

Используя дрозофилы и библиотеку кДНК тройного отрицательного рака молочной железы, полученного от пациентов, ученые начали массовый скрининг потенциальных новых онкогенов человека, то есть генов, которые после мутации активируют элементы раковой трансформации. Чтобы найти потенциальные мишени, ученые встраивали гены, обнаруженные в опухоли человека, в геном дрозофилы, вызывали их неправильную экспрессию в глазу насекомого и наблюдали потенциальные дефекты в развитии этого чувствительного органа.

После трансплантации человеческого белка RPS-12 глаз Drosophila уменьшился и приобрел зеркальный вид.

Этот феномен напоминает классический глазурованный фенотип, открытый Томасом Морганом, отцом генетики дрозофилы, еще в 1920-х годах. Только в 90-х годах 20 века стало понятно, что мутация затрагивает ген Бескрылого. Этот ген дрозофилы соответствует генам WNT, которые запускают одноименный сигнальный путь у человека. Активность сигнального пути WNT жизненно важна для развития человеческого тела на эмбриональной стадии, хотя на более поздних стадиях она отключается. Мутации или эпигенетические изменения могут перезапустить сигнальный путь у взрослых. После этого изначально здоровые клетки начинают массовое разрастание. Это одна из причин развития тройного отрицательного рака груди и некоторых других форм рака, например рака толстой кишки, печени, яичников и т. Д. »

Владимир Катанаев, идеолог проекта, заведующий лабораторией фармакологии природных соединений Школы биомедицины ДВФУ

Ученые обнаружили, что фенотип остекленевшего глаза возникает из-за того, что экспрессия человеческого RPS12 в глазу Drosophila чрезмерно активирует сигнальный путь WNT / Wingless. Переизбыток белка RPS12 стимулирует выработку активных форм Wingless, способных диффундировать в ткани на большие расстояния и достигать отдаленных клеток. В свою очередь, уменьшение количества RPS12 снижает производство таких бескрылых форм.

«Белки семейства Wingless-WNT очень« липкие ». Их естественное распределение в тканях организма ограничено, а количество активных форм, мигрирующих на большие расстояния, находится под строгим регулированием. WNT является примером морфогенов, т.е. вещества, которые производятся в определенных местах во время эмбриогенеза и распространяются по ткани, создавая градиент концентрации. Если мы рассмотрим человеческую руку в качестве примера, ладонь, локоть и плечо образуются из-за реакции клеток на различные концентрации Морфоген WNT », – говорит Владимир Катанаев.

За производство форм WNT, способных распространяться через ткани на большие расстояния, отвечают специальные механизмы. Один из механизмов, который группа исследовала ранее, основан на белке регги-1 / фотиллин-2.

«Оказалось, что RPS12 играет аналогичную роль. Таким образом, мы раскрыли новый механизм для контроля производства активных форм WNT и предположили, что белок RPS12 может стать новой потенциальной мишенью для противоопухолевой терапии. Дальнейшие исследования покажет, насколько этот белок действительно подходит для терапевтического воздействия », – заключил Владимир Катанаев.

Около 70-80 процентов генов, ответственных за болезни человека, имеют ортологичные гены у дрозофилы. В эволюционном плане это практически одни и те же гены, но с некоторыми индивидуальными последовательностями у людей и плодовых мух.

Развитие глаза у дрозофил сложное и многоступенчатое. На разных этапах развития активизируются различные сигнальные пути и клеточные механизмы, известные у людей. Исходя из этого, ученые предположили, что любой человеческий онкоген, если его «пересадить» в глаз дрозофилы, приведет к нарушению развития этого органа. Муха с пораженным глазом доживает до зрелого возраста, а это означает, что нарушения развития глаз легко наблюдать, просто изучая насекомое через микроскоп.

Ученые начали проект HumanaFly более 10 лет назад в Институте исследования белков (Пущино, Россия) с целью обнаружения новых человеческих онкогенов с помощью платформы для проверки глаз плодовых мух. Заключительные эксперименты первого этапа были проведены в 2020 году. Была сформирована обширная генетическая библиотека для последующего поиска компонентов и механизмов, участвующих в развитии рака.