Новое исследование диабета 2 типа (T2D) среди населения Японии выявило ранее не охарактеризованный генетический вариант, который подвергает мужчин-носителей большему риску заболевания, а также механизм, с помощью которого это происходит. Влияние варианта наиболее выражено у мужчин, ведущих малоподвижный образ жизни; у людей с этим вариантом частота СД2 на 65% выше, чем у людей, ведущих малоподвижный образ жизни без него.

Исследователи из Университета Южной Калифорнии вместе с коллегами из Японии под руководством профессора Нориюки Фуку из Университета Дзюнтендо обнаружили более высокий уровень вредного жира на животе и СД2 среди японских мужчин с определенным вариантом митохондриального гена. Этот вариант в участке митохондриального пептида MOTS-c обнаруживается только в популяциях Восточной Азии и, как было показано, на людях и мышах, предотвращает нормальное производство MOTS-c и снижает полезное действие физических упражнений. имитирующий пептид обычно предотвращает увеличение веса и нормализует метаболизм. Более того, носители вредоносного варианта секретировали высокие уровни биоактивной формы пептида в попытке восполнить его дефицит.

Результаты, опубликованные 19 января в журнале Aging, также предполагают, что умеренные и высокие уровни ежедневной физической активности могут компенсировать повышенный риск, связанный с вариантным аллелем. Исследователи говорят, что это подчеркивает силу взаимодействия генов и окружающей среды и подчеркивает роль, которую упражнения могут сыграть в предотвращении заболевания.

«Наше исследование предполагает, что люди с этим конкретным вариантом могут изменить свой генетический риск, приняв режим упражнений», – сказал со-ведущий автор Су-Чжон Ким, доцент-исследователь в школе Леонарда Дэвиса при Университете Южной Калифорнии. «Более глубокое понимание эффектов этой генетической изменчивости обеспечит основу для разработки стратегий физической активности, чтобы максимизировать пользу от упражнений при СД2»

Исследование также дает возможное объяснение того, почему СД2 более распространен среди населения Восточной Азии. По оценкам, 7-10% жителей Восточной Азии несут этот вариант, и исследовательская группа считает, что их результаты можно обобщить на других жителей Восточной Азии, включая корейцев и северных китайцев. По данным Международной федерации диабета, около 40% случаев СД2 в мире происходят из региона, который включает Китай, Корею и Японию.

Это особенно примечательно, потому что, хотя население Восточной Азии имеет более низкий средний индекс массы тела (ИМТ), чем население европеоидной расы, они более восприимчивы к СД2. Эти результаты дают нам как лучшее понимание того, как митохондриальные генетические варианты могут способствовать заболеваниям, так и идеи для разработки методов лечения, основанных на прецизионной медицине, включая замену дефектного пептида лекарствами, имитирующими его действие »

Пинхас Коэн, соавтор, профессор геронтологии, медицины и биологических наук и декан школы Леонарда Дэвиса Университета Южной Калифорнии

Эти данные относились к мужчинам. Вариант не повлиял на самок ни на людях, ни на мышах. Исследователи предполагают, что это происходит из-за взаимодействия между митохондриальными пептидами и гормонами, но говорят, что механизм в настоящее время неясен.

Подробнее о MOTS-C

MOTS-c – один из нескольких недавно идентифицированных гормонов, которые закодированы в ДНК митохондрий, «электростанций» клеток, которые превращают пищу в энергию; большинство других гормонов закодированы в ДНК в ядре. Коэн и Чанган Дэвид Ли, доцент школы Леонарда Дэвиса при Университете Южной Калифорнии, впервые описали MOTS-c в 2015 году, а также его роль в восстановлении чувствительности к инсулину и противодействии вызванной диетой и возрастной резистентностью к инсулину – эффектам, обычно связанным с физическими упражнениями. В отдельной статье, опубликованной 20 января в журнале Nature Communication, те же авторы продемонстрировали, что MOTS-c выполняет «имитирующие упражнения» действия

.

Текущая статья в Aging обнаружила, что вариант в кодирующей области MOTS-c отвечает за изменение аминокислоты пептида MOTS-c. Лица, несущие аллель C, а не более распространенный аллель A, продуцировали форму MOTS-c, называемую K14Q MOTS-c, в которой отсутствовали полезные для здоровья свойства более распространенной формы.

Исследование показало, что вариант MOTS-c с аллелем C был менее эффективным в качестве регулятора метаболизма на клеточных и животных моделях и связан с подавлением сенсибилизирующего действия к инсулину и повышенным содержанием жира в организме. У самцов мышей введение MOTS-c значительно снижало прибавку в весе от диеты с высоким содержанием жиров. Напротив, K14Q MOTS-c не смог защитить от увеличения веса, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Кроме того, мыши, которым вводили MOTS-c, показали лучшие результаты по тестам на толерантность к глюкозе, чем мыши, которым вводили K14Q.

«Мы показали, что K14Q MOTS-c оказывает меньшее влияние на чувствительность к инсулину и прибавку в весе по сравнению с более распространенной формой MOTS-c у мышей, и предполагаем, что этот вариант увеличивает распространенность T2D у мужчин, ведущих малоподвижный образ жизни, потому что аллель C "носители производят менее эффективную форму MOTS-c", – сказал Ким.

Сравнение когорт

Затем исследователи изучили влияние варианта аллеля C на СД2 в трех когортах лиц японского происхождения: в Японском мультиинституциональном совместном когортном исследовании (J-MICC), в котором участвовали 4963 мужчины и 6889 женщин; Американцы японского происхождения в исследовании Multiethnic Cohort (MEC), которое включает 1810 мужчин и 1577 женщин японского происхождения, проживающих в США; и проект Tohoku Medical Megabank (TMM), в который входят 4471 мужчина и 7817 женщин

Мета-анализ трех когорт показал, что у мужчин с С-аллелем выше частота СД2. Независимо от физической нагрузки, аллель С увеличивал риск СД2 более чем на треть.

Исследование J-MICC содержало измерения повседневной активности. Исследователи провели сравнение и обнаружили, что среди наименее активных мужчин у мужчин с аллелем C частота СД2 выше на 65%, чем у мужчин с аллелем A. Такой более высокий уровень заболеваемости не наблюдался у мужчин с аллелем С, которые ежедневно занимались умеренной или высокой физической активностью более 40 минут

.

Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что сочетание малоподвижного образа жизни и варианта с аллелем C способствует повышенному риску СД2, по мнению исследователей, которые утверждают, что этот вариант, возможно, эволюционировал в соответствии с условиями жизни, характеризующимися высокой активностью образа жизни и ограниченным потреблением калорий. потребление. В прошлом это могло быть преимуществом, но в двадцать первом веке это, по их словам, нарушение обмена веществ.

«Поскольку аналоги MOTS-c в настоящее время находятся в клинической разработке для лечения осложнений СД2, признание того факта, что уровни активности могут влиять на риск СД2 у носителей этого SNP, может послужить основой для будущих клинических испытаний», – сказал Коэн. «Это новое открытие предполагает, что дополнительные этнически специфичные варианты митохондрий могут быть вовлечены в риск метаболических заболеваний. Это также дает план для дополнительных исследований механизмов, лежащих в основе того, как митохондрии регулируют болезнь, и поиск потенциальных терапевтических средств на основе митохондрий»