Группа ученых из Медицинской школы UNC определила молекулу под названием микроРНК-29 как мощный регулятор созревания мозга у млекопитающих. Удаление микроРНК-29 у мышей вызвало проблемы, очень похожие на те, которые наблюдаются при аутизме, эпилепсии и других нарушениях развития нервной системы.

Результаты, опубликованные в Cell Reports проливают свет на важный процесс нормального созревания мозга и указывают на возможность того, что нарушение этого процесса может способствовать множественным заболеваниям мозга человека.

Мы думаем, что аномалии в активности микроРНК-29, вероятно, являются общей темой нарушений развития нервной системы и даже обычных поведенческих различий у людей. Наша работа предполагает, что повышение уровня miR-29, возможно, даже путем его прямой доставки, может привести к к терапевтической стратегии при расстройствах нервного развития, таких как аутизм »

Моханиш Дешмук, доктор философии, старший автор исследования и профессор кафедры клеточной биологии и физиологии Университет Северной Каролины

Дешмук также является членом Центра неврологии UNC.

miR-29 и созревание мозга

МикроРНК представляют собой короткие участки рибонуклеиновой кислоты внутри клеток, которые регулируют экспрессию генов. Каждая микроРНК, или miR, может напрямую связываться с транскриптом РНК некоторых других генов, предотвращая ее трансляцию в белок.

MiRNA, таким образом, эффективно служат в качестве ингибиторов активности генов, и типичная микроРНК регулирует несколько генов таким образом, чтобы генетическая информация не подвергалась чрезмерной экспрессии. Эти важные регуляторы интенсивно исследуются только в последние два десятилетия. Следовательно, еще многое предстоит узнать об их роли в здоровье и болезнях.

Дешмук и его коллеги намеревались найти микроРНК, участвующие в созревании мозга после рождения, фазе, которая у человека включает примерно первые 20 лет жизни.

Когда ученые искали микроРНК с большей активностью в мозге взрослой мыши, чем в мозге молодой мыши, один набор миРНК выделялся из остальных. Уровни семейства miR-29 были в 50-70 раз выше в мозге взрослых мышей, чем в мозге молодых мышей.

Исследователи изучили модель мыши, в которой гены семейства miR-29 были удалены только в головном мозге. Они заметили, что, хотя мыши родились нормально, у них вскоре развился ряд проблем, включая повторяющееся поведение, гиперактивность и другие аномалии, которые обычно наблюдаются в мышиных моделях аутизма и других расстройств нервного развития. У многих развились тяжелые эпилептические припадки.

Чтобы понять, что вызвало эти аномалии, исследователи изучили активность генов в мозге мышей, сравнив ее с активностью в мозге мышей, у которых была miR-29.

Как и ожидалось, многие гены были намного активнее, когда miR-29 больше не было, чтобы блокировать их активность. Но ученые неожиданно обнаружили большой набор генов, связанных с клетками мозга, которые были менее активными в отсутствие miR-29.

Таинственный метилатор

При ключевой помощи соавтора Майкла Гринберга, доктора философии, профессора нейробиологии Гарвардского университета, исследователи в конечном итоге нашли объяснение этому загадочному снижению активности генов.

Одним из генов-мишеней, которые обычно блокирует miR-29, является ген, кодирующий фермент DNMT3A. Этот фермент вносит в ДНК специальные химические модификации, называемые CH-метилированием, чтобы заглушить гены поблизости. В мозге мышей активность гена DNMT3A обычно повышается при рождении, а затем резко снижается через несколько недель. Ученые обнаружили, что miR-29, которая блокирует DNMT3A, обычно вызывает это резкое снижение.

Таким образом, у мышей, в мозгу которых отсутствует miR-29, DNMT3A не подавляется и процесс метилирования CH продолжается ненормально – и вместо этого продолжают подавляться многие гены клеток мозга, которые должны стать активными. Некоторые из этих генов, а также сам ген DNMT3A, отсутствовали или были видоизменены у лиц с нарушениями психического развития, такими как аутизм, эпилепсия и шизофрения.

Чтобы подтвердить роль DNMT3A, ученые создали уникальную модель мыши, которая предотвращает подавление miR-29 DNMT3A, но оставляет другие мишени miR-29 нетронутыми. Они показали, что это высвобождение DNMT3A само по себе приводит ко многим из тех же проблем, таких как судороги и ранняя смерть, которые наблюдались у мышей без miR-29.

Результаты подчеркивают и проясняют то, что, вероятно, является решающим процессом в формировании мозга на поздней стадии его развития: отключение DNMT3A для высвобождения многих генов, которые должны быть более активными во взрослом мозге.

«Эти результаты являются первыми, кто идентифицирует miR-29 как важный регулятор метилирования CH и показывает, почему ограничение метилирования CH критическим периодом важно для нормального созревания мозга», – сказал Дешмук.

Дешмук и его коллеги в настоящее время следят за тем, чтобы более подробно изучить, как нехватка miR-29 в различных наборах клеток мозга может вызвать такие нарушения, и в более общем плане они изучают, как активность miR-29 регулируется в детстве. для тонкой настройки функций мозга, тем самым давая людям черты, которые делают их уникальными личностями.