Наночастицы для достижения целевой ликвидации злокачественных опухолей

Наночастицы для достижения целевой ликвидации злокачественных опухолей

В LMU ученые разработали наночастицы, которые могут запускаться через изменение pH для выброса смертельной дозы ионизированного железа в клетках. Этот механизм может проложить путь для новых методов целенаправленного удаления злокачественных опухолей.

СЭМ-изображения наночастиц MIL-100 (Fe) (e) с липидным покрытием при увеличении в 150000 раз. Изображение предоставлено: Ploetz et al., Advanced Materials 2020.

Ионы играют критическую роль во всех атрибутах клеточной биологии. Они контролируют активность ферментов, активируют сигнальные каскады и регулируют рН внутри- и внеклеточных сред. Таким образом, концентрации свободных ионов строго контролируются, и резкие изменения их внутриклеточных уровней могут привести к запрограммированной гибели клеток.

Но один этот факт усложнил определение сложных механизмов, которые регулируют концентрацию ионов в клетках. Поскольку клетки быстро реагируют на подавление избытка ионов, они эффективно противостоят попыткам использовать внутриклеточные уровни ионов.

В настоящее время группа исследователей во главе с Ханной Энгельке и Эвелин Плётц (Факультет химии и фармации, LMU) разработала наночастицы, которые позволяют впервые быстро и контролируемо активировать крупномасштабное выделение ионного железа. внутри клеток. Это, в свою очередь, приводит к своего рода воспалительной гибели клеток, называемой пироптозом, реакцией, свойственной клеткам внутренней иммунной системы.

Новое исследование было опубликовано в журнале Advanced Materials и описывает, что потенциал для запуска пироптоза при необходимости может быть использован для удаления злокачественных клеток, а также для стимулирования иммунной реакции, которая направлена, в частности, против рака.

Эффект быстрого высвобождения является прямым следствием структурных характеристик наночастиц, которые являются частью семейства веществ, называемых металлоорганическими каркасами (MOF). Промежутки, которые образуют эти каркасы, предлагают идентичные сайты связывания, с которыми могут особенно связываться другие вещества – здесь железо-кислородные комплексы.

Структурно эти сайты связывания представляют собой крошечные шестиугольники, которые связаны друг с другом молекулами органических линкеров. MOF можно рассматривать как каркасы, и поры внутри каждой наночастицы достаточно велики, чтобы позволить партнерам реакции диффундировать в них .

Эвелин Плоец, Химико-фармацевтический факультет, ЛМУ

Кроме того, липиды, нанесенные на наночастицы, позволяют им поглощаться клетками. Как только они попадают в клетку, наночастицы транспортируются в органеллы, известные как лизосомы, где они распадаются.

« Мы смогли продемонстрировать, что скорость деградации зависит от рН внеклеточной среды. Если значение pH относительно низкое, как в кислой среде, происходит быстрое разложение, которое приводит к внезапному и массовому выделению ионов железа », – добавил Плоц.

Плоец и ее команда сомневаются, что этот эффект может быть вызван тем, что в слабокислых условиях цистеин – восстановленная форма аминокислоты, которая поддерживает растворение наночастиц – присутствует в избытке.

Мы были особенно удивлены, обнаружив, что выделение железа из наночастиц не вызывает ферроптоза, как можно было бы ожидать в присутствии избытка железа. Вместо этого они запускают реакцию, известную как пироптоз .

Эвелин Плоец, Химико-фармацевтический факультет, ЛМУ

Индукция пироптоза в клетках внутренней иммунной системы приводит к сильной воспалительной реакции, которая разрушает соответствующую клетку, но может действовать как сигнал, который запускает противоопухолевый иммунитет.

Исследователи подчеркнули, что эти наночастицы очень эффективны в качестве терапевтических агентов, особенно для лечения злокачественных опухолей.

Внеклеточная среда внутри опухолей является более кислой, чем среда, ассоциированная с нормальными клетками. В принципе, эта разница pH может использоваться для целевого высвобождения железа в среде опухоли. Это позволило бы наночастицам атаковать первичную опухоль напрямую, одновременно вызывая пироптоз для активации иммунной системы. Но поскольку их свойства можно легко контролировать путем изменения pH, они также идеально подходят для применения в других контекстах .

Эвелин Плоец, Химико-фармацевтический факультет, ЛМУ

Источник: https://www.en.uni-muenchen.de/index.html

Source link