Обычное и недорогое лекарственное средство можно использовать для противодействия резистентности к лечению у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), одной из наиболее распространенных форм рака крови. Это заключение исследования на мышах и клетках крови человека, проведенного в Karolinska Institutet и SciLifeLab и опубликованного в медицинском журнале EMBO Molecular Medicine . Теперь исследователи запустят клиническое исследование для тестирования нового комбинированного лечения у пациентов.

Лейкемия – это группа рака крови, которая приводит к избыточному количеству лейкоцитов. Существуют как хронические формы лейкемии, которые прогрессируют медленно в течение многих лет, так и острые типы лейкозов, которые быстро развиваются. AML поражает более 20 000 человек в Соединенных Штатах каждый год, и уровень смертности высок, особенно у пожилых пациентов.

Одним из наиболее распространенных лекарств для лечения AML является цитарабин (ara-C), цитотоксический препарат, который препятствует репликации ДНК. Однако многие пациенты не отвечают на лечение, потому что их лейкозные клетки экспрессируют высокие уровни фермента SAMHD1, который расщепляет активный метаболит цитарабина, ara-CTP. У этих пациентов выживаемость значительно хуже, чем у пациентов с низким лейкозным уровнем SAMHD1. Таким образом, одна из многообещающих стратегий для улучшения лечения ОМЛ заключается в том, чтобы подавить действие этого фермента на цитарабин.

В этом исследовании ученые проверили влияние более 33 000 различных веществ на способность SAMHD1 расщеплять ara-CTP в лейкозных клетках, обработанных цитарабином. Эксперимент привел к идентификации трех различных веществ, так называемых ингибиторов рибонуклеотидредуктазы (RNRi), которые уменьшали способность SAMHD1 дезактивировать ara-CTP: гидроксимочевина, гемцитабин и триапин.

Добавление любого из этих трех веществ значительно улучшило эффект обработки цитарабином в образцах клеток с высоким уровнем SAMHD1. Это было верно для образцов AML от взрослых и детей. У мышей с AML мы также видели, что медиана выживаемости была значительно увеличена, когда цитарабин сочетался с ингибитором RNR ».

Николас Херольд, научный сотрудник отдела здоровья женщин и детей Каролинского института в Швеции

Гидроксимочевина – это недорогой препарат, который используется для лечения заболеваний крови, таких как ОМЛ. Тем не менее, он не использовался систематически в сочетании с цитарабином. Гемцитабин является сильнодействующим препаратом, который используется для лечения многих различных видов рака, но он может быть токсичным при многократном приеме. Триапин является препаратом, который в настоящее время проходит клинические исследования для лечения рака. В исследованиях на животных комбинированная терапия не показала каких-либо избыточных побочных эффектов, помимо тех, которые уже были установлены при лечении цитарабином.

В настоящее время исследовательская группа планирует продолжить клиническое исследование, в котором будет оцениваться эффект сочетания стандартного лечения ОМЛ с гидроксимочевиной у недавно диагностированных пациентов. Исследование будет проводиться в сотрудничестве со шведской AML-группой и начнет набор пациентов в течение нескольких недель.

«Гидроксимочевина – это одобренный препарат, который уже используется для лечения ОМЛ, поэтому мы считаем, что он обладает огромным потенциалом», – говорит Николас Херольд. «Если результаты наших исследований могут быть подтверждены в клинических испытаниях, лечение ОМЛ может быть значительно улучшено и в развивающихся странах с ограниченными ресурсами, поскольку гидроксимочевина не имеет патентов и не стоит больше, чем ибупрофен».

Исследователи также смогли показать, как ингибиторы RNR механически влияли на уровни SAMHD1. Эти препараты изменяют внутриклеточный состав дезоксинуклеозидтрифосфатов (dNTP), которые являются строительными блоками для молекул. Так как SAMHD1 нуждается в dNTP для активации своей ферментативной активности, это фактически сводит на нет его способность расщеплять ara-CTP.

Данное исследование является результатом международного сотрудничества с исследователями из Швеции, Германии, США и Южной Кореи, а также с участием исследователей из SciLifeLab, национального центра молекулярной биологии в Швеции.