Генетические мутации, которые возникают естественным образом на самых ранних стадиях развития эмбриона, могут вызвать серьезный врожденный дефект spina bifida, обнаружило новое экспериментальное исследование на мышах, проведенное учеными UCL.

Исследование, опубликованное в Nature Communications впервые объясняет, как «мозаичная мутация» – мутация, которая не наследуется ни от одного из родителей (ни через сперматозоиды, ни через яйцеклетку), но происходит случайным образом во время деление клеток в развивающемся эмбрионе – вызывает расщелину позвоночника.

В частности, ученые из Института здоровья детей Калифорнийского университета на Грейт-Ормонд-стрит обнаружили, что когда мутация в гене Vangl2 (который содержит информацию, необходимую для создания ткани спинного мозга) присутствовала в 16% развивающихся клеток спинного мозга мыши эмбрионов, этого было достаточно для образования расщелины позвоночника.

Исследователи говорят, что полученные данные улучшают понимание ученых того, как и почему мозаичные мутации могут влиять и нарушать функции клеток, в том числе соседних клеток, вызывая врожденные дефекты.

Для родителей результаты исследования могут помочь уменьшить бремя, которое испытывают те, кто считает, что их ребенок унаследовал расщелину позвоночника от них через гены, и считают, что будущие дети также могут унаследовать это заболевание. Это часто обсуждается во время генетического консультирования.

Расщелина позвоночника и текущие знания

Spina bifida – это одна из группы врожденных дефектов, называемых дефектами нервной трубки, поражающих головной или спинной мозг. Они случаются на первом месяце беременности, часто еще до того, как женщина узнает о своей беременности. Люди, рожденные с этим заболеванием, страдают повреждением нервов, потому что часть их спинного мозга остается незащищенной в утробе матери.

Достижения последних лет теперь позволяют хирургам в нескольких центрах по всему миру, в том числе в больнице на Грейт-Ормонд-стрит и в больнице Университетского колледжа Лондона, проводить операции на плодах в утробе матери, чтобы уменьшить неврологические последствия их состояния.

Некоторые дефекты нервной трубки можно предотвратить, принимая добавки фолиевой кислоты до и во время беременности, но эти состояния продолжают поражать примерно одну из тысячи беременностей во всем мире.

Исследователи говорят, что они не до конца понимают, почему возникают мозаичные мутации – хотя могут быть задействованы факторы окружающей среды – и пока не могут установить связь с приемом (или отказом) фолиевой кислоты во время беременности. Несмотря на это, они говорят, что фолиевая кислота, как известно, помогает эмбриональным клеткам производить ДНК и побуждает всех будущих матерей добавлять фолиевую кислоту в свой рацион еще до зачатия.

Комментируя возможные причины, главный исследователь, д-р Габриэль Галеа (Институт здоровья детей Калифорнийского университета на Грейт-Ормонд-стрит), сказал: «Известно, что некоторые факторы окружающей среды повышают риск возникновения этих состояний, и очень немногие из них или их родители. получить значимый генетический диагноз. Открытие того факта, что мозаичные мутации, вызывающие расщелину позвоночника, не могут быть унаследованы ни от одного из родителей и не обязательно присутствуют в крови или слюне, обычно используемых для генетического тестирования, может объяснить, почему »

Генетические мутации

Генетические мутации происходят в каждой клетке на протяжении всего развития. Чтобы превратиться из оплодотворенной яйцеклетки в плод, каждая из наших клеток должна реплицироваться и делиться, чтобы увеличиваться в количестве и расти. Клетки должны копировать свою ДНК каждый раз, когда делятся, но могут происходить ошибки, которые изменяют последовательность ДНК в дочерних клетках.

Эти ошибки кода ДНК, называемые мутациями, затем наследуются всеми клетками, производными от этой клетки. Если эти мутации происходят в половых клетках – яйцеклетках и сперматозоидах – они передаются от родителей к потомству. Многие мутации происходят не в половых клетках, а в клетках, дающих начало определенным типам тканей. Это известно как мозаичные мутации.

Подход экспериментального исследования

У людей с расщелиной позвоночника был идентифицирован ряд генных мутаций, но во многих случаях не было известно, могут ли они вызвать расщелину позвоночника.

В этом экспериментальном исследовании исследователи вызвали специфическую мутацию, которая инактивирует единственный ген под названием Vangl2 у эмбрионов мыши. Этот ген является частью клеточного сигнального пути, который сообщает клеткам, в какую сторону они обращены в ткани. Мутации в этом пути были выявлены у людей с дефектами нервной трубки, а недавние отчеты из США и Китая ранее обнаружили мозаичные мутации пути Vangl2 у 15% плодов человека со спинальной расщелиной. Для нормального функционирования клеточного сигнального пути клетки должны взаимодействовать со своими соседями, чтобы передавать информацию о направлении

Для исследования исследователи индуцировали эту мутацию Vangl2 в небольшой части клеток, которые формируют развивающийся спинной мозг мышей. Это было сделано на нескольких эмбрионах мыши. Затем исследователи подсчитали долю спинномозговых клеток, которые несли эту мутацию, среди тех, которые успешно покрыли свой спинной мозг кожей (т.е. развились нормально), по сравнению с теми, которые имели обнаженный спинной мозг (имели расщепление позвоночника).

Исследователи обнаружили, что когда мутировавший ген Vangl2 присутствовал только в 16% развивающихся клеток спинного мозга, возникала расщелина позвоночника.

Они говорят, что эти результаты показывают, что клеточный сигнальный процесс удивительно уязвим для ненаследственных мозаичных мутаций. Каждая мутантная клетка останавливает функционирование каждой из соседних клеток, способствуя развитию спинного мозга. И каждая клетка имеет в среднем шесть соседних клеток, что значительно усиливает эффекты каждой мутантной клетки.

Мы обнаружили, что требование, чтобы клетки разговаривали друг с другом, делает их чрезвычайно уязвимыми для мутаций в сигнальном пути, в котором действует Vangl2. Теперь нам нужно понять, распространяется ли эта уязвимость на другие гены, которые могут вызывать расщелину позвоночника. Обнаружение этих мозаичных мутаций у живых людей потребует технологических достижений и тщательного анализа тканей, резецированных во время операции »

Д-р Габриэль Галеа, главный исследователь, Институт здоровья детей на Грейт-Ормонд-стрит, Университетский колледж Лондона