Недавно разработанное соединение заставляет раковые клетки голодать, атакуя их «электростанции» – так называемые митохондрии. Новое соединение предотвращает считывание генетической информации в митохондриях. Исследователи из Института биологии старения Макса Планка в Кельне, Каролинского института в Стокгольме и Университета Гетеборга сообщают в своем исследовании, что это соединение может быть использовано в качестве потенциального противоопухолевого препарата в будущем; не только у мышей, но и у людей.

Митохондрии обеспечивают наши клетки энергией и клеточными строительными блоками, необходимыми для нормального функционирования тканей и органов. Долгое время считалось, что рост раковых клеток не зависит от функции митохондрий. Однако в последние годы эта устоявшаяся догма подверглась сомнению. Раковые стволовые клетки особенно сильно зависят от метаболизма митохондрий. Из-за центральной роли митохондрий в нормальном функционировании тканей, а также из-за того, что лекарственные препараты, нацеленные на митохондриальные функции, обычно очень токсичны, до сих пор оказалось трудным воздействовать на митохондрии для лечения рака.

Теперь международная группа исследователей нашла способ преодолеть эти трудности. «Нам удалось создать лекарство от рака, которое нацелено на митохондриальную функцию без серьезных побочных эффектов и без вреда для здоровых клеток», – объясняет Нина Бонекамп, один из ведущих авторов исследования.

Митохондрии содержат свой собственный генетический материал, молекулы митохондриальной ДНК (мтДНК), экспрессия генов которых обеспечивается специальным набором белков. Одним из таких белков является фермент «митохондриальная РНК-полимераза», сокращенно POLRMT.

Предыдущие открытия нашей группы показали, что быстро пролиферирующие клетки, такие как эмбриональные клетки, очень чувствительны к ингибированию экспрессии мтДНК, тогда как дифференцированные ткани, такие как скелетные мышцы, могут переносить это состояние в течение удивительно долгого времени. Мы предположили, что POLRMT как ключевой регулятор экспрессии мтДНК может стать многообещающей мишенью »

Нильс-Йоран Ларссон, руководитель исследовательской группы

Соединение ингибирует митохондриальную РНК-полимеразу

В сотрудничестве с Lead Discovery Center, трансляционной организацией по открытию лекарств, созданной Max Planck Innovation, исследовательская группа разработала высокопроизводительный метод тестирования для определения химического соединения, ингибирующего POLRMT. Ингибитор POLRMT сильно снижал жизнеспособность раковых клеток и рост опухоли у мышей с опухолями, но в целом животные хорошо переносились

.

«Наши данные показывают, что мы, по сути, заставляем раковые клетки голодать, чтобы они умирали без серьезных токсических побочных эффектов, по крайней мере, на определенное время. Это дает нам потенциальное окно возможностей для лечения рака», – говорит Нина Бонекамп. «Еще одно преимущество нашего ингибитора состоит в том, что мы точно знаем, где он связывается с POLRMT и что он делает с белком. Это контрастирует с некоторыми другими лекарствами, которые даже используются в клинической практике». С помощью лабораторий ACUS в Кельне и Института биофизической химии Макса Планка в Геттингене команда определила химический сайт связывания ингибитора и получила структурную информацию о комплексе POLRMT-ингибитор.

Бонекамп и Ларссон соглашаются, что претворить основные открытия в потенциальное лекарство – это было увлекательное путешествие. Они тем более воодушевлены возможностями, которые откроют их открытия.

«Учитывая центральную роль митохондриального метаболизма в клетке, я уверен, что наш ингибитор экспрессии митохондриальных генов может быть использован в качестве инструмента во множестве различных областей», – объясняет Бонекамп. «Конечно, интригует дальнейшее развитие его потенциала в качестве противоракового препарата, но также и в качестве модельного соединения для дальнейшего понимания клеточных эффектов митохондриальной дисфункции и митохондриальных заболеваний»