1 октября 2021 года Обзор Бетан Дэвис

Иммунотерапия рака направлена ​​на превращение «холодных» опухолей в «горячие» – те, которые реагируют на иммунотерапию – путем стимуляции и задействования иммунной системы организма.

К сожалению, немногие получают пользу от наиболее часто используемой формы иммунотерапии, известной как ингибиторы иммунных контрольных точек, и исследователи активно ищут новые и безвредные молекулы, называемые агонистами, для усиления иммунного ответа организма. Агонист СТИНГА является одним из потенциальных препаратов для клинических испытаний. STING – это белок, имеющий решающее значение для иммунного ответа против инфекции, а также рака.

В поисках молекул, которые будут стимулировать путь STING, исследователи из фармацевтического колледжа Мичиганского университета и онкологического центра Рогеля выбрали питательные ионы металлов, которые люди поглощают с пищей и имеют жизненно важное значение для иммунной регуляции.

Они узнали, что включение питательного металлического иона марганца в агонисты STING повысило способность STING бороться с опухолями почти в 77 раз по сравнению с агонистами STING, используемыми изолированно, сказал Джеймс Мун, J.G. Серл, профессор фармацевтических наук и профессор биомедицинской инженерии.

Когда ученые включили ионы марганца в агонисты STING, они создали кристаллы наноразмеров, которые значительно повысили клеточное поглощение агонистов STING и активацию STING иммунными клетками. Чтобы разработать агонист STING для внутривенного введения, команда покрыла эти нанокристаллы липидным слоем (похожим на те, которые используются в мРНК вакцинах COVID19), в результате чего была получена система наночастиц, названная CMP.

Большинство агонистов СТИНГА необходимо транспортировать непосредственно в опухоль, но это не идеально для метастатического рака – основной причины смертности. Даже при внутриопухолевых инъекциях современные агонисты STING сталкиваются с частичным клиническим ответом.

CMP значительно увеличивает клеточное поглощение агонистов STING, и вместе с марганцем CMP запускает надежную активацию STING, превращает холодную опухоль в горячую опухоль и устраняет рак, в том числе те, которые полностью устойчивы к ингибиторам иммунных контрольных точек, наиболее широко применяемая иммунотерапия рака .

Сяоци «Кевин» Сунь, первый автор исследования и аспирант фармацевтического факультета Мичиганского университета

Мун объяснил, что это был первый случай, когда наночастицы, транспортирующие агонисты STING и ионы металлов, были созданы для внутривенной иммунотерапии рака, и это может проложить путь к лечению иммунотерапией рака.

Команда продемонстрировала противоопухолевые эффекты CMP при различных опухолях, включая меланому, карциному толстой кишки и рак головы и шеи.

Большинство видов рака шеи и головы плохо реагируют на ингибиторы иммунных контрольных точек. «Чтобы смоделировать это смертельное заболевание, команда разработала модель рака головы и шеи, которая была бы полностью устойчивой к ингибиторам иммунных контрольных точек», – сказал старший соавтор исследования Ю Лео Лей, доцент стоматологии Университета штата Мичиган. Модель, получившая название NOOC1, имеет более чем 90% сходство мутационных сигнатур с раковыми заболеваниями человека, связанными с курением.

В опухоли рака головы и шеи внутривенное введение CMP уничтожило эти опухоли у 75% мышей . Напротив, обычные агонисты STING оказывали минимальное противоопухолевое действие, и все животные умерли от роста опухоли .

Ю Лео Лей, старший соавтор исследования и доцент стоматологии, Мичиганский университет

В настоящее время исследовательская группа пытается проверить безопасность и эффективность CMP на крупных животных.

Мы ожидаем, что в ближайшем будущем мы сможем начать клиническое исследование фазы I для изучения эффективности CMP у онкологических больных .

Джеймс Мун, J.G. Серл, профессор фармацевтических наук и профессор биомедицинской инженерии, Мичиганский университет

Исследование было опубликовано в онлайн-выпуске Nature Nanotechnology от 30 сентября

.

Ссылка на журнал:

Sun, X., и др. . (2021) Усиление активации STING циклическими динуклеотид-марганцевыми частицами для местной и системной металлоиммунотерапии рака. Природа Нанотехнологии . doi.org/10.1038/s41565-021-00962-9.

Источник: https://umich.edu