Новое исследование, проведенное учеными из Института рака Тауссига клиники Кливленда и Исследовательского института Лернера, описывает новый класс целевых противораковых препаратов, которые могут оказаться эффективными при лечении некоторых распространенных типов лейкемии. Результаты впервые были опубликованы в Интернете в Blood Cancer Discovery .

Миелоидные лейкозы – это раковые образования, происходящие из стволовых клеток и клеток-предшественников в костном мозге, которые дают начало всем нормальным клеткам крови. Одна из наиболее распространенных мутаций, влияющих на развитие миелоидных лейкозов, обнаруживается в гене TET2, который в течение последнего десятилетия исследовался Ярославом Мацеевски, доктором медицины, практикующим гематологом и председателем отделения трансляционной гематологии и онкологических исследований клиники Кливленда. . В новом исследовании доктор Мацеевски и его сотрудник из отдела трансляционных гематологических и онкологических исследований Бабал Кант Джа, доктор философии, сообщают о новой фармакологической стратегии, направленной на преимущественное нацеливание и уничтожение лейкозных клеток с мутациями TET2

.

На доклинических моделях мы обнаружили, что синтетическая молекула под названием TETi76 способна нацеливать и убивать мутантные раковые клетки как на ранних стадиях заболевания – то, что мы называем клональным гематопоэзом с неопределенным потенциалом, или CHIP, – так и полностью развил миелоидный лейкоз с мутантным TET2 "

Д-р. Ярослав Мацеевски, доктор медицины, доктор философии, практикующий гематолог и заведующий отделением трансляционной гематологии и онкологических исследований клиники Кливленда

Исследовательская группа разработала TETi76 для воспроизведения и усиления эффектов природной молекулы, называемой 2HG (2-гидроксиглутарат), которая подавляет ферментативную активность генов TET. Семейство генов TET ДНК-диоксигеназы кодирует ферменты, которые удаляют химические группы из молекул ДНК, что в конечном итоге изменяет то, какие гены экспрессируются, и может способствовать развитию и распространению болезней.

Хотя все члены семейства TET являются диоксигеназами, наиболее мощная ферментативная активность принадлежит TET2. Однако даже когда TET2 мутирован, его родственные гены TET1 и TET3 обеспечивают остаточную ферментативную активность. Хотя эта активность значительно меньше, ее все же достаточно, чтобы способствовать распространению мутировавших раковых клеток. Доктора Новая фармакологическая стратегия Maciejewski и Jha по избирательному устранению мутантных лейкозных клеток TET2 основана на нацеливании на их зависимость от этой остаточной активности ДНК-диоксигеназы.

«Мы извлекли уроки из естественных биологических возможностей 2HG», – объяснил доктор Джа, главный исследователь. «Мы изучили молекулу и рационально сконструировали новую небольшую молекулу, синтезированную нашей химической группой, возглавляемой Джеймсом Филлипсом, доктором философии. Вместе мы создали TETi76 – похожую, но более мощную версию, способную ингибировать не только TET2, но и оставшиеся вызывающая заболевание ферментативная активность TET1 и TET3 »

Исследователи изучили эффекты TETi76 как на доклинических моделях болезни, так и на моделях ксенотрансплантатов (где раковые клетки человека имплантируются в доклинические модели). Дополнительные исследования будут иметь решающее значение для изучения способности малых молекул бороться с раком у пациентов. «Мы с оптимизмом смотрим на наши результаты, которые показывают не только то, что TETi76 преимущественно ограничивает рост и распространение клеток с мутациями TET2, но также дает преимущество в выживании нормальным стволовым клеткам и клеткам-предшественникам», – сказал д-р Джа

.

Миелоидные лейкиемии обычно лечат химиотерапией, либо отдельно, либо в комбинации с таргетными лекарствами. Необходимы дополнительные исследования, но эти ранние доклинические данные предполагают, что TETi76 может быть многообещающим и более эффективным кандидатом для замены используемых в настоящее время целевых препаратов

.