Группа ученых под руководством исследователей из Weill Cornell Medicine, Нью-Йоркского центра генома, Гарвардской медицинской школы, Массачусетской больницы общего профиля и Института Броуд Массачусетского технологического института и Гарварда с беспрецедентной детальностью профилировала тысячи отдельных клеток, взятых из опухолей головного мозга пациентов. Результаты, наряду с методами, разработанными для получения этих результатов, представляют собой значительный прогресс в исследованиях рака и в конечном итоге могут привести к лучшим способам обнаружения, мониторинга и лечения рака.

Как сообщили 30 сентября исследователи в Nature Genetics они использовали передовые методы для записи генных мутаций, активности генов и меток программирования активности генов на ДНК, называемых метилированием, в отдельных опухолевых клетках, взятых у пациентов. с глиомами, наиболее распространенным типом рака мозга. Таким образом, они картировали различное поведение или «состояния» опухолевых клеток в глиомах и определили ключевые программные метки, которые, по-видимому, переводят глиомные клетки из одного состояния в другое. Эти программные метки, в принципе, могут быть нацелены на лекарства будущего.

Объединив свои одноклеточные методы с техникой молекулярных часов, исследователи создали «древо предков» для отобранных опухолевых клеток, отображая их историю изменений состояния.

«Это похоже на машину времени – мы можем взять образец опухоли пациента и вывести множество деталей о том, как эта опухоль развивалась», – сказал соавтор исследования доктор Дэн Ландау, доцент медицины в Отделение гематологии и медицинской онкологии, член Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейеров в Weill Cornell Medicine, а также главный член Нью-Йоркского центра генома.

«Мы смогли сделать здесь наблюдения, которые имеют фундаментальное значение для того, как мы должны думать о лечении глиом», – сказал соавтор исследования доктор Марио Сува, доцент кафедры патологии Гарвардской медицинской школы, патологоанатом Массачусетская больница общего профиля и член Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда

Опухолевые клетки традиционно характеризовали в целом, а не по отдельности, и относительно простыми способами, например, по типу их клеток и рецепторам, которые они несут на своей поверхности. Доктора Ландау и Сува, однако, помогли пионерам использовать методы "одноклеточной мультиомики" для индивидуального и более подробного профилирования опухолевых клеток

.

В новом исследовании они использовали трехуровневый метод – запись не только последовательности генов и информации о транскрипции генов, но также «эпигенетических» метилированных меток, контролирующих транскрипцию, на ДНК – впервые на отдельных опухолевых клетках непосредственно от пациентов . Ученые взяли образцы более 100 опухолевых клеток в среднем у каждого из семи пациентов с так называемой IDH-мутантной глиомой и у семи пациентов с более устойчивой к лечению глиомой, называемой глиобластомой IDH-дикого типа.

Они обнаружили, что клетки обоих видов рака обычно находятся в одном из четырех различных состояний, от состояний, подобных стволовым клеткам, до состояний, подобных состояниям более зрелых клеток мозга. Они также идентифицировали различные паттерны метилирования ДНК, которые, по-видимому, объясняют сдвиги между этими состояниями; такие паттерны в принципе могут быть нарушены с помощью будущих методов лечения, направленных на подавление таких изменений состояния и замедление развития опухоли.

Хотя исследователи зафиксировали то, что по сути было моментальным снимком состояний клеток в отобранных опухолях, они также разработали метод молекулярных часов, основанный на случайных изменениях метилирования ДНК, которые происходят естественным образом с течением времени, для расчета дерева клонов для каждого клетка-, изображающая ее историю различных состояний, восходящую к происхождению опухоли.

Деревья клонов показали, среди прочего, что клетки глиобластомы по сравнению с клетками глиом более низкого уровня обладают высокой степенью «пластичности», позволяющей им относительно легко переключаться между стеблевыми состояниями и более зрелыми состояниями. .

Очень пластичная клеточная архитектура IDH-глиобластомы дикого типа может позволить ей выжить при лечении, убивающем стволовые клетки, за счет регенерации этих клеток из пула более зрелых клеток ».

Д-р. Федерико Гайти, соавтор, научный сотрудник лаборатории Ландау

Полученные данные в целом предлагают обширную информацию о динамике глиом, информацию, которая должна быть полезна при разработке более эффективных методов их обнаружения, определения стадии, мониторинга и лечения.

Теперь исследователи планируют использовать свой одноклеточный мультиомный подход для изучения того, как глиомы реагируют на различные методы лечения. В принципе, по их словам, этот подход может быть использован для изучения развития любого типа опухоли или даже генетических мутаций, которые с возрастом накапливаются в здоровых тканях.