В первом исследовании с использованием полногеномного секвенирования (WGS) для обнаружения редких геномных вариантов, связанных с болезнью Альцгеймера (БА), исследователи идентифицировали 13 таких вариантов (или мутаций). В другом новом открытии это исследование устанавливает новые генетические связи между БА и функцией синапсов, которые представляют собой соединения, передающие информацию между нейронами, и нейропластичностью, или способностью нейронов реорганизовывать нейронную сеть мозга. Эти открытия могут помочь в разработке новых методов лечения этого разрушительного неврологического состояния.

Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), Гарвардской школы общественного здравоохранения Т.Х. Чана и Медицинского центра Бет Исраэль дьяконисса сообщают об этих результатах в Альцгеймера и слабоумие: Журнал Ассоциации Альцгеймера .

]

За последние четыре десятилетия MGH провела исследование генетического происхождения БА под руководством Рудольфа Танци, доктора философии, заместителя председателя неврологии и директора отделения генетики и исследований старения. Примечательно, что Танци и его коллеги совместно открыли гены, которые вызывают раннее начало (до 60 лет) семейной AD (то есть форму, которая передается в семьях), включая предшественник амилоидного белка (A4) (APP) и гены пресенилина ( PSEN1 и PSEN2). Мутации в этих генах приводят к накоплению амилоидных бляшек в головном мозге, что является признаком БА.

Следующие 30 вариантов гена AD, которые были обнаружены, в первую очередь связаны с хроническим воспалением в головном мозге (или нейровоспалением), что также увеличивает риск этого когнитивного заболевания. Однако потеря синапсов – это неврологическое изменение, которое наиболее тесно коррелирует с тяжестью деменции при болезни Альцгеймера, однако до сих пор не было выявлено четких генетических связей между болезнью и этими жизненно важными связями. «Всегда было удивительно, что полногеномные скрининги не выявляли гены Альцгеймера, которые непосредственно связаны с синапсами и нейропластичностью», – говорит Танзи.

До этой статьи исследование геномных ассоциаций (GWAS) было основным инструментом, используемым для идентификации генов БА. В GWAS геномы многих людей сканируются в поисках общих вариантов генов, которые чаще встречаются у людей с данным заболеванием, таким как AD. Но на сегодняшний день на общие варианты генов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, приходится менее половины наследуемости БА. Стандартный GWAS пропускает редкие варианты генов (встречающиеся менее чем у 1% населения) – проблема, решаемая WGS, который сканирует каждый бит ДНК в геноме.

Эта статья подводит нас к следующему этапу открытия болезнетворных генов, позволяя нам взглянуть на всю последовательность генома человека и оценить редкие варианты генома, что мы не могли сделать раньше ».

Дмитрий Прокопенко, кандидат медицинских наук, Центр здоровья мозга Макканса MGH, ведущий автор исследования

Выявление менее распространенных генных мутаций, повышающих риск БА, важно, поскольку они могут содержать важную информацию о биологии болезни, – говорит Танзи. «Редкие варианты генов – это темная материя человеческого генома», – говорит он, и их очень много: из трех миллиардов пар нуклеотидных оснований, которые образуют полный набор ДНК, у каждого человека есть от 50 до 60 миллионов вариантов гена. -и 77% встречаются редко.

В своем стремлении найти редкие варианты гена AD, Танзи, Прокопенко и их коллеги выполнили WGS-анализ геномов 2247 человек из 605 семей, которые включают нескольких членов, которым был поставлен диагноз AD. Они также проанализировали наборы данных WGS по 1669 несвязанным лицам. В ходе исследования было выявлено 13 ранее неизвестных редких вариантов генов, связанных с БА. Поразительно, что эти варианты генов были связаны с функционированием синапсов, развитием нейронов и нейропластичностью.

«Мы полагаем, что с помощью этого исследования мы создали новый шаблон для выхода за рамки стандартного GWAS и ассоциации заболевания с общими вариантами генома, в котором вы упускаете большую часть генетического ландшафта болезни», – говорит Танзи, который видит потенциал за их методы, которые будут использоваться для изучения генетики многих других заболеваний. Более того, он планирует использовать «Болезнь Альцгеймера в тарелке» – трехмерные модели клеточных культур и органоиды мозга, которые он и его коллеги разработали за последнее десятилетие, – чтобы изучить, что происходит, когда редкие мутации, идентифицированные в этой статье, вставляются в нейроны. . «Это может помочь нам в открытии новых лекарств», – говорит Танзи.