В отчетах EMBO исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета и Онкологического центра Мурса в Калифорнийском университете Сан-Диего описывают, как раковые клетки используют пару фундаментальных генетических и клеточных процессов для продвижения выживаемость и рост опухоли.

Результаты будут опубликованы в выпуске журнала Европейской организации молекулярной биологии от 26 октября 2021 года.

Рак вызывается множественными типами генетических изменений, включая мутации ДНК и изменения числа копий, масштаб которых варьируется от небольших вставок и делеций до случаев дупликации всего генома.

В совокупности изменения числа соматических копий в опухолях часто приводят к аномальному количеству хромосом, называемому анеуплоидией, которая, как было показано, способствует развитию опухоли за счет увеличения генетического разнообразия, нестабильности и эволюции. Примерно 90 процентов солидных опухолей и половина раковых заболеваний крови представляют собой ту или иную форму анеуплоидии, которая связана с прогрессированием опухоли и плохим прогнозом.

В последние годы стало очевидно, что клетки, обитающие в микроокружении опухоли, подвержены не только внешним стрессорам (в основном метаболического происхождения, таким как недостаток питательных веществ), но также и анеуплоидии внутреннего стрессора. Оба активируют механизм стрессовой реакции, называемый ответом на развернутый белок (UPR), который приводит к накоплению неправильно свернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме (ER) клеток -; органелла, которая синтезирует белки и транспортирует их за пределы клетки.

Когда эта первичная система транспорта / экспорта нарушена, UPR пытается восстановить нормальную функцию, останавливая накопление неправильно свернутых белков, разлагая и удаляя их и активируя сигнальные пути для обеспечения правильного сворачивания белков.

Если гомеостаз или равновесие не восстанавливается быстро, неопухолевые клетки подвергаются клеточной гибели. И наоборот, раковые клетки процветают в этом хаосе, устанавливая более высокий порог толерантности, который способствует их выживанию.

«В этих обстоятельствах они также кооптируют соседние клетки в спирали обмана, которая постепенно разрушает местные иммунные клетки», – сказал соавтор исследования Маурицио Занетти, доктор медицины, профессор медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего и один из исследователей. иммунолог по опухолям в онкологическом центре Мура с Ханной Картер, доктором философии, доцентом медицины и компьютерным биологом. Занетти ранее представил эту гипотезу в комментарии Science .

Исследователи выдвинули гипотезу, что анеуплоидия, UPR и нарушение регуляции иммунных клеток могут быть связаны в смертельный треугольник. В новом исследовании Занетти, Картер и его коллеги проанализировали 9375 образцов опухолей человека и обнаружили, что анеуплоидия раковых клеток преимущественно пересекается с определенными ветвями сигнальной реакции на стресс, и что это открытие коррелирует с повреждающими эффектами анеуплоидии на Т-лимфоциты, тип иммунная клетка.

«Это была амбициозная цель, которую раньше не преследовали», – сказал Занетти. «Это было похоже на опрос трех основных систем вместе – хромосомных аномалий in toto сигнальных механизмов в ответ на эндогенный стресс и нарушение регуляции соседних иммунных клеток – просто чтобы доказать смелую гипотезу.

Мы знали, что задача будет сложной и что нам нужно будет создать и усовершенствовать новые аналитические инструменты для проверки наших гипотез на гетерогенных данных об опухолях человека, но это был стоящий риск ».

Ханна Картер, иммунолог по опухолям, Онкологический центр Мурса

Полученные данные, по их словам, показывают, что стрессовая реакция раковых клеток служит непредсказуемой связью между анеуплоидией и иммунными клетками, «снижая иммунную компетентность и противоопухолевые эффекты». Это также демонстрирует, что молекулы, высвобождаемые анеуплоидными клетками, влияют на другой тип иммунных клеток -; макрофаги -; путем подрыва их нормальной функции, чтобы превратить их в акторов, способствующих развитию опухолей.

Полученные данные открывают новые возможности для понимания прогрессирования опухоли как баланса между прогрессирующим накоплением хромосомных аномалий во время эволюции опухоли и прогрессирующим снижением противоопухолевого иммунитета, говорят авторы, с сигнальной реакцией на измерение стресса и регулирование взаимосвязи. .

С практической точки зрения, по их словам, новая шкала анеуплоидии, определяющая бремя хромосомных аномалий, разработанная для исследования, может установить новую парадигму для оценки биологической стадии прогрессирования опухоли у пациентов и использоваться для экстраполяции иммунного статуса.

«Это может также сообщить о новых возможностях фармакологических или генетических вмешательств, которые влияют на определенные ветви UPR в качестве медиатора вызванной анеуплоидией местной иммунной дисрегуляции. Этот неиммунологический подход может сделать иммунотерапию рака более эффективной», – сказал он. Занетти.