Дети, которые подвергаются обширному генетическому секвенированию, возможно, не получают тщательного анализа ДНК, которого ожидали их родители, говорят эксперты из Юго-западного медицинского центра UT.

Обзор клинических испытаний, проведенных в трех основных лабораториях США, показывает, что секвенирование целого экзома обычно не позволяет адекватно анализировать большие сегменты ДНК, потенциально критический недостаток, который может помешать врачам точно диагностировать потенциальные генетические нарушения, от эпилепсии до рака.

Повторный анализ, проведенный UT Southwestern, показывает, что каждая лаборатория в среднем адекватно исследовала менее трех четвертей генов – 34, 66 и 69 процентов охвата – и имела поразительно большие пробелы в своей способности выявлять специфические расстройства.

Исследователи говорят, что они провели исследование, потому что они считают, что огромные различия в качестве тестирования являются эндемическими для клинического генетического секвенирования, но не были хорошо документированы или распространены среди клиницистов.

Многие врачи, которые заказывают эти анализы, не знают, что это происходит. Многие из их пациентов являются маленькими детьми с неврологическими расстройствами, и они хотят получить наиболее полный диагностический тест. Но они не понимают, что вся последовательность exome может упустить что-то, что найдет более целенаправленный генетический тест. "

Джейсон Парк, доктор медицины, доктор философии, доцент кафедры патологии в Юго-Западном У.Т.

Секвенирование целого экзома, метод анализа генов, продуцирующих белки, все чаще используется в здравоохранении для выявления генетических мутаций, вызывающих заболевание – в основном у детей, а также у взрослых с редкими или невыявленными заболеваниями. Однако Парк говорит, что процесс полного анализа приблизительно 18 000 генов в экзоме по своей сути сложен и подвержен недосмотрам. Около половины тестов не указывают на мутацию.

Новое исследование, опубликованное в Clinical Chemistry дает понимание того, почему некоторые анализы могут возвращаться отрицательными.

Исследователи повторно проанализировали тесты exome 36 пациентов, проведенные в период между 2012 и 2016 годами – по 12 в каждой из трех национальных клинических лабораторий, – и обнаружили резко контрастирующие результаты и несоответствие, с которым гены были полностью проанализированы. Ген не считался полностью проанализированным, если только лаборатория не достигла общепринятого в отрасли порога для адекватного анализа всей ДНК, кодирующей белок, что определяется как секвенирование этого сегмента не менее 20 раз за тест.

Примечательно, что менее 1,5 процента генов были полностью проанализированы во всех 36 образцах. Обзор тестов одной лаборатории показал, что 28 процентов генов никогда не были адекватно исследованы, и только 5 процентов всегда были охвачены. Другая лаборатория постоянно покрывала 27 процентов генов.

«И все начинает разваливаться, когда вы начинаете думать об использовании этих тестов для исключения заболевания», – говорит Пак. «Отрицательный результат exome не имеет смысла, когда так много генов не проанализированы полностью».

Например, шансы обнаружить эпилептическое расстройство по любому из 36 тестов широко варьировались в зависимости от того, какие гены были проанализированы. Одна лаборатория провела несколько тестов для пациентов, которые полностью исследовали более трех четвертей генов, связанных с эпилепсией, но в той же лаборатории были три других образца пациентов, в которых менее 40 процентов были полностью проанализированы.

Три теста из другой лаборатории прошли менее чем за 20 процентов.

«Когда мы увидели эти данные, мы стали регулярно спрашивать лаборатории об охвате конкретных генов», – говорит Гаррет Готвей, доктор медицинских наук, клинический генетик из юго-западного штата Юта, который является соответствующим автором исследование. «Я не думаю, что вы можете ожидать полного охвата 18 000 генов каждый раз, но справедливо ожидать 90% или более».

Результаты основаны на предыдущих исследованиях, которые показали сходные пробелы и различия в секвенировании всего генома, метод, который исследует все типы генов, независимо от того, производят ли они белки.

Gotway говорит, что он надеется, что результаты побудят больше врачей спрашивать лаборатории о том, какие гены были охвачены, и добиваться улучшения согласованности качества тестирования. Он также призывает врачей – даже перед заказом теста – подумать, является ли последовательность всего экзома лучшим подходом для пациента.

«Клинические экзомы могут быть полезны в сложных случаях, но вам, вероятно, он не нужен, если у ребенка эпилепсия и у него нет других осложняющих клинических проблем», – говорит Готвей. «Есть хороший шанс, что тест exome вернется к отрицательному результату, и родители все еще задаются вопросом о генетической основе болезни своего ребенка».

В этих случаях Готвей предлагает заказать меньший генетический тест, который полностью анализирует группу генов, связанных с этим заболеванием. Он говорит, что они дешевле и с такой же вероятностью помогут врачам найти ответы.