За последние несколько лет было обнаружено, что некоторые лекарства содержат NDMA, вероятный канцероген. Это химическое вещество, которое также было обнаружено на объектах Суперфонда и в некоторых случаях распространилось на источники питьевой воды, вызывает повреждение ДНК, которое может привести к раку.

Исследователи Массачусетского технологического института открыли механизм, который помогает объяснить, приведет ли это повреждение к раку у мышей: ключом является то, как реагируют системы репарации клеточной ДНК. Команда обнаружила, что слишком низкая активность одного фермента, необходимого для восстановления ДНК, приводит к гораздо более высокому уровню заболеваемости раком, в то время как слишком высокая активность может вызвать повреждение тканей, особенно в печени, что может быть фатальным.

Уровни активности этого фермента, называемого AAG, могут сильно различаться у разных людей, и измерение этих уровней может позволить врачам предсказать, как люди могут реагировать на воздействие NDMA, говорит Бевин Энгелвард, профессор биологической инженерии Массачусетского технологического института и старший научный сотрудник. автор исследования. «Возможно, люди с низким содержанием этого фермента более подвержены раку из-за воздействия окружающей среды», – говорит она.

Постдок из Массачусетского технологического института Дженнифер Кей – ведущий автор нового исследования, которое сегодня опубликовано в Cell Reports .

Потенциальные опасности

В течение нескольких лет лаборатория Энгелварда в сотрудничестве с лабораторией профессора Массачусетского технологического института Леоны Самсон работала над исследовательским проектом, финансируемым Национальным институтом гигиены окружающей среды, по изучению эффектов воздействия NDMA.

Это химическое вещество обнаружено на объектах Superfund, включая зараженный объект Olin Chemical в Уилмингтоне, штат Массачусетс. В начале 2000-х годов муниципальные водозаборные колодцы рядом с участком пришлось закрыть, поскольку грунтовые воды были загрязнены NDMA и другими опасными химическими веществами.

Совсем недавно было обнаружено, что несколько типов лекарств, включая Zantac и лекарства, используемые для лечения диабета 2 типа и высокого кровяного давления, были загрязнены NDMA. Это химическое вещество вызывает определенные типы повреждений ДНК, одним из которых является повреждение аденина, одного из оснований, обнаруженных в ДНК. Эти повреждения восстанавливаются с помощью AAG, который вырезает поврежденные основания, чтобы другие ферменты могли расщепить основу ДНК, позволяя ДНК-полимеразам заменять их новыми.

Если активность AAG очень высока и полимеразы (или другие нижестоящие ферменты) не могут справиться с восстановлением, тогда ДНК может иметь слишком много нерепарированных разрывов цепи, что может быть фатальным для клетки. Однако, если активность AAG слишком низкая, поврежденные аденины сохраняются и могут неправильно считываться полимеразой, что приводит к объединению с ней неправильного основания. Неправильная вставка нового основания вызывает мутацию, а накопленные мутации, как известно, вызывают рак.

В новом исследовании команда Массачусетского технологического института изучала мышей с высоким уровнем AAG – в шесть раз больше нормального – и мышей с нокаутом AAG. После воздействия NDMA у мышей без AAG было намного больше мутаций и более высокий уровень рака печени, где NDMA оказывает наибольшее влияние. У мышей с шестикратным уровнем AAG было меньше мутаций и более низкая частота рака, что на первый взгляд казалось полезным. Однако у этих мышей исследователи обнаружили значительное повреждение тканей и гибель клеток в печени.

Мыши с нормальным количеством AAG (мыши «дикого типа») показали некоторые мутации после воздействия NDMA, но в целом были намного лучше защищены как от рака, так и от повреждения печени.

«Природа проделала действительно хорошую работу по установлению оптимальных уровней AAG, по крайней мере, для нашей животной модели», – говорит Энгелвард. «Что поразительно, так это то, что уровень одного гена из 23 000 определяет исход болезни, давая противоположные эффекты в зависимости от низкой или высокой экспрессии». Если слишком мало, мутаций слишком много; если слишком много, гибель клеток будет слишком велика.

Различные ответы

У людей уровни AAG сильно различаются у разных людей: исследования показали, что некоторые люди могут иметь до 20 раз больше активности AAG, чем другие. Это говорит о том, что люди могут по-разному реагировать на ущерб, причиненный NDMA, говорит Кей.

Измерение этих уровней потенциально может позволить врачам предсказать, как люди могут отреагировать на воздействие NDMA в окружающей среде или на зараженные лекарства, говорит она.

Следующие исследователи планируют изучить эффекты хронического воздействия NDMA в низких дозах на мышей, что, как они надеются, прольет свет на то, как такое воздействие может повлиять на людей.

Это один из главных приоритетов для нас – выяснить, что происходит в реальном мире, в сценарии повседневного воздействия ».

Дженнифер Кей, ведущий автор исследования и постдок, Массачусетский технологический институт

Другая популяция, для которой может быть полезно измерение уровней AAG, – это больные раком, принимающие темозоломид, химиотерапевтический препарат, который вызывает такие же повреждения ДНК, как и NDMA.

Возможно, что люди с высоким уровнем AAG могут испытывать более серьезные токсические побочные эффекты от приема препарата, в то время как люди с более низким уровнем AAG могут быть восприимчивы к мутациям, которые могут привести к рецидиву рака в более позднем возрасте, говорит Кей. , добавив, что необходимы дополнительные исследования для изучения этих потенциальных результатов.