Сочетая вычислительный анализ больших данных с экспериментальным тестированием в лаборатории, исследователи Детской больницы Филадельфии (CHOP) идентифицировали события редактирования РНК, которые влияют на экспрессию генов и, в свою очередь, на фенотипическое проявление этой экспрессии.

Анализируя так называемое редактирование РНК A-to-I, при котором аденозин молекулы РНК химически модифицируется в инозин, исследователи описывают, как изменение одного нуклеотида путем редактирования РНК может иметь большие последующие эффекты. Результаты были опубликованы сегодня в Genome Biology .

Миллионы сайтов редактирования РНК A-to-I были идентифицированы в человеческом транскриптоме, но функции большинства событий редактирования РНК неизвестны. Понимание того, как редактирование РНК влияет на экспрессию генов и фенотип, может помочь нам раскрыть генетическую основу многих состояний человека »

И Син, доктор философии, старший автор исследования и директор Центра вычислительной и геномной медицины, Детская больница Филадельфии

Д-р. Син и его команда изучали функции редактирования РНК через призму генетической изменчивости человека или различия, которые возникают у людей примерно в 1 из 1000 пар оснований ДНК, влияя не только на то, как гены экспрессируются, но и на то, как информационные РНК (мРНК) обработано.

Исследователи проанализировали совпадающие генетические и транскриптомные данные 49 тканей у 437 человек, в общей сложности примерно 8000 человеческих образцов из проекта NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx), в поисках событий редактирования РНК A-to-I, которые связаны с генетической изменчивостью среди людей.

Они использовали подход, включающий картирование локусов молекулярных количественных признаков (QTL), которое отображает молекулярные признаки на генотипы, чтобы найти генетические эффекты на регуляцию генов. Молекулярные исследования QTL могут дать ключ к разгадке генетических механизмов, управляющих биологическими процессами.

Используя этот подход, исследователи идентифицировали 3117 уникальных событий редактирования РНК, связанных с генетической изменчивостью. Удивительно, но 14% этих QTL, редактирующих РНК, также были связаны с генетической изменчивостью экспрессии генов. Сравнивая свои данные с доступными данными полногеномного исследования ассоциации, они обнаружили, что подмножество этих QTL, редактирующих РНК, также были связаны со сложными признаками или заболеваниями в человеческой популяции.

Чтобы понять, почему вариации редактирования РНК могут быть связаны с вариациями экспрессии генов, исследователи сосредоточились на микроРНК, классе небольших некодирующих РНК, которые могут регулировать экспрессию генов путем связывания с комплементарными последовательностями в мРНК и вызывая разрушение связанных молекул мРНК. .

Исследовательская группа обнаружила, что определенные микроРНК деградируют или не разрушают свои целевые мРНК, в зависимости от того, остается ли данный сайт редактирования РНК в мРНК неотредактированным как аденозин (A) или отредактированный как инозин (I).

Если такой сайт редактирования РНК регулируется генетической изменчивостью человека, это может вызвать каскад последующих событий, изменяя стабильность и количество критических молекул мРНК и, следовательно, фенотипы, на которые влияют эти молекулы мРНК.

"Что так полезно в этом подходе, так это то, что он не зависит от болезней", – сказал д-р Син. «В будущих исследованиях можно использовать эту стратегию для изучения конкретных заболеваний и взглянуть на влияние событий редактирования РНК с точки зрения болезни»