В новом исследовании на мышах исследователи Johns Hopkins Medicine сообщают, что использование МРТ для измерения объема крови в головном мозге может служить неинвазивным способом потенциально отслеживать прогресс в терапии редактирования генов для ранней стадии болезни Хантингтона, нейродегенеративного расстройство, которое поражает клетки мозга. Исследователи говорят, что выявление и лечение мутации, которая, как известно, вызывает болезнь Хантингтона, с помощью этого типа генной терапии до того, как у пациента начнут проявляться симптомы, может замедлить прогрессирование болезни.

Результаты исследования были опубликованы 27 мая в журнале Brain .

Что интересно в этом исследовании, так это возможность идентифицировать надежный биомаркер, который может отслеживать потенциальный успех генетической терапии до того, как у пациентов начнут проявляться симптомы. Такой биомаркер может облегчить разработку новых методов лечения и помочь нам определить лучшее время для их начала »

Вэньчжэнь Дуань, доктор медицины, доктор философии, директор лаборатории трансляционной нейробиологии и профессор психиатрии и поведенческих наук Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса

Болезнь Хантингтона – редкое генетическое заболевание, вызванное одним дефектным геном, названным «хантингтином», на хромосоме 4 человека. Ген передается от родителей к детям – если у одного из родителей есть мутация, у каждого ребенка есть 50 % шанс унаследовать его. Болезнь Хантингтона неизлечима и может привести к эмоциональным расстройствам, потере интеллектуальных способностей и неконтролируемым движениям. Благодаря генетическому тестированию люди могут узнать, есть ли у них заболевание, задолго до появления симптомов, что обычно случается в возрасте от 40 до 50 лет.

Для исследования Дуан и ее команда сотрудничали с коллегами из Института Кеннеди Кригера в Балтиморе, штат Мэриленд, которые разработали новый метод более точного измерения объема крови в головном мозге с помощью расширенного функционального сканирования МРТ. С помощью сканирования они могут отобразить траекторию кровотока в мелких кровеносных сосудах, называемых артериолами, в мозгу мышей, сконструированных так, чтобы нести мутацию гена хантингтина человека, которая отражает ранние стадии болезни Хантингтона у людей.

Дуан отмечает, что существует множество известных метаболических изменений в мозге людей с болезнью Хантингтона, и эти изменения инициируют реакцию объема крови мозга на ранних стадиях болезни. Объем крови является ключевым маркером снабжения клеток мозга кислородом, который, в свою очередь, снабжает нейроны энергией для их функционирования. Но при болезни Хантингтона объем артериолярной крови мозга резко уменьшается, что приводит к ухудшению работы нейронов из-за нехватки кислорода по мере прогрессирования болезни.

В серии экспериментов исследователи подавили мутацию в гене хантингтина у мышей, используя технологию редактирования генов, известную как CRISPR – инструмент для редактирования геномов, который позволяет изменять последовательность ДНК для изменения функции гена. Затем они использовали технику сканирования МРТ и другие тесты для отслеживания функции мозга с течением времени как у мышей с мутацией хантингтина, в которой они отредактировали ошибочную последовательность гена, так и у контрольной группы мышей, у которых дефектный ген не отредактировали.

Эксперименты оценивали отклонения в траектории объемов артериолярной крови в мозге мышей с мутацией болезни Хантингтона в возрасте 3, 6 и 9 месяцев (стадия до появления симптомов, начало симптомов и стадия после симптомов, соответственно). Исследователи изучали, может ли подавление мутантного гена хантингтина в нейронах нормализовать измененные объемы артериолярной крови на предсимптомной стадии, и может ли снижение экспрессии гена хантингтина на предсимптомной стадии задержать или даже предотвратить развитие симптомов.

«В целом, наши данные предполагают, что измерение объема церебральной артериолярной крови может быть многообещающим неинвазивным биомаркером для тестирования новых методов лечения у пациентов с болезнью Хантингтона, у которых еще не проявились симптомы болезни», – говорит Дуан. «Введение лечения на этой ранней стадии может иметь долгосрочные преимущества».

Когда исследователи нанесли на карту траекторию объема церебральной крови и провели ряд мозговых и моторных тестов у мышей в возрасте 3 месяцев и сравнили тест с тестами контрольной группы, они не обнаружили никаких существенных различий, кроме церебральных. объемы крови. Однако симптомы Хантингтона у мышей с геном хантингтина начались в возрасте 6 месяцев и постепенно ухудшались к 9 месяцам, что позволяет предположить, что изменение объема церебральной крови происходит раньше двигательных симптомов и атрофии клеток мозга – типичных черт болезни

. ]

Также было обнаружено, что изменения объема церебральной крови аналогичны изменениям, наблюдаемым у пациентов с болезнью Хантингтона до того, как у них начнут проявляться симптомы, которые уменьшаются с появлением симптомов и по мере того, как болезнь прогрессирует с течением времени.

Исследователи также проанализировали структуру кровеносных сосудов артериол в головном мозге мышей с мутантным геном хантингтина в возрасте 3 и 9 месяцев и не обнаружили различий в количестве сегментов сосудов на стадии, предшествующей появлению симптомов. Однако они заметили, что более мелкие кровеносные сосуды имеют повышенную плотность и уменьшенный диаметр, что может быть сосудистой реакцией для компенсации нарушенной нейрональной функции мозга. Это может означать, заключают исследователи, что нарушение структуры сосудов приводит к снижению объемов артериол крови и, возможно, к снижению способности компенсировать потерю на стадии симптомов.

Учитывая, что симптомы болезни Хантингтона зависят не только от потери клеток головного мозга, но и от того, как нейроны разрушаются, исследователи решили определить, может ли подавление гена хантингтина на предсимптомной стадии у мышей задержать или даже предотвратить прогрессирование заболевания. Для этого исследователи ввели измененный ген хантингтина в нейроны мышей в возрасте 2 месяцев и оценили результаты в возрасте 3 месяцев (когда не было атрофии или двигательного дефицита).

Примечательно, что, по словам исследователей, объем церебральной артериолярной крови у мышей с измененным геном хантингтина был равен. Это предполагает, что измененный объем церебральной крови во время предсимптомной стадии у мышей, скорее всего, вызван нейронными изменениями активности или метаболизма .

«Наши результаты показывают, что значительные изменения в объемах артериолярной церебральной крови происходят до того, как нейроны начинают дегенерировать и появляются симптомы, что еще раз подтверждает идею о том, что нарушение цереброваскулярной функции является симптомом ранней стадии болезни Хантингтона», – говорит Дуан. Она объясняет, что эти изменения также указывают на наличие предсимптомного терапевтического окна, в котором можно протестировать вмешательства. По ее словам, хотя ни одна животная модель не воспроизводит все симптомы болезни Хантингтона у человека, это исследование предлагает альтернативную систему для изучения функциональных изменений на предсимптомной стадии

.

Дальнейшее подтверждение этих результатов в клинических испытаниях на людях будет способствовать разработке эффективных терапевтических вмешательств для пациентов с болезнью Хантингтона до того, как у них начнут развиваться симптомы. «Цель состоит в том, чтобы отсрочить или даже предположительно предотвратить проявление болезни Хантингтона в целом», – говорит Дуань.