Лечение рака молочной железы обычно включает лучевую терапию, которая дает хорошие шансы на успех, но сопровождается серьезным долгосрочным побочным эффектом: токсичность из-за радиации, которая достигает сердца, вызывая повреждение ДНК в здоровых клетках сердца. Со временем это может привести к сердечным заболеваниям и, в конечном итоге, к сердечной недостаточности.

Новое исследование, проведенное учеными из Фармацевтического и фармацевтического наук Университета штата Вашингтон, предполагает, что профилактическое решение может лежать в биологических часах, встроенном механизме хронометража, который держит нас в 24-часовом цикле отдых и деятельность и регулирует широкий спектр процессов в нашем организме.

Опубликованный в FASEB Journal в их исследовании использовалась модель грызунов, чтобы определить, участвуют ли биологические часы в сердечной токсичности от лучевой терапии и могут ли они использоваться как часть стратегии по снижению этой токсичности. Их результаты показали, что после получения дозы облучения сердца у мышей с нарушенными биологическими часами функция сердца была значительно хуже, чем у контрольных мышей.

Кроме того, исследователи продемонстрировали, что белок, известный как Bmal1 – который управляет 24-часовыми ритмами в экспрессии многих генов – играет важную роль в защите сердца от радиационного повреждения.

Наши результаты показывают, что Bmal1 служит биомаркером для восприимчивости к радиационному повреждению ДНК сердца ».

Шобхан Гаддамидхи, доцент кафедры фармацевтических наук и старший автор исследования

Хотя необходимы дополнительные исследования, исследователи надеются, что их открытие когда-нибудь может быть использовано для улучшения результатов лечения больных раком молочной железы. Паншак Дакуп – первый автор исследования и аспирант в области фармацевтических наук – сказал, что их результаты обещают персонализированную медицину. «Например, у пациентов с раком молочной железы, которые имеют длительную историю рабочих ночных смен, экспрессия биологических часовых белков, таких как Bmal1, может быть нарушена, и может случиться так, что лучевая терапия для них не лучший вариант».

Гаддамидхи добавил, что его также можно использовать для оптимизации сроков лучевой терапии, поэтому он предоставляется, когда уровень Bmal1 пациента обеспечивает наивысший уровень защиты от повреждения сердца. Это время может варьироваться в зависимости от хронотипа человека – будь то ранние пташки или ночные совы – а также от других факторов, влияющих на состояние основных биологических часов, таких как сменная работа или частое путешествие по часовым поясам.

Дакуп проводил эксперименты для исследования в рамках преддокторской стипендии, поддерживаемой Американской кардиологической ассоциацией. Дополнительную основную поддержку исследования оказали Национальные институты здравоохранения.

В основном эксперименте исследования Дакуп изучил функцию сердца двух групп мышей с нарушенными часами по сравнению с контрольными мышами. У одной группы была генетическая мутация, которая устраняла Per1 и Per2 – два гена, которые контролируют главные биологические часы организма. Вторую группу составили мыши дикого типа, для которых был установлен режим имитации вращающегося сдвига, в котором циклы свет-темнота менялись еженедельно, сбрасывая свои часы. Контрольная группа состояла из мышей дикого типа со здоровыми биологическими часами, которые находились в режиме симуляции дневной смены. Все мыши получали лучевую терапию в грудную клетку, которая включала в себя все сердце.

Сотрудничая с доцентом фармацевтических наук и экспертом по сердечно-сосудистой биологии Чжаоканом Ченгом, Дакуп использовал технологию ультразвуковой эхокардиографии для сравнения функции сердца в трех группах как до, так и до шести недель после лучевой терапии. У мышей с нарушенными часами способность сердца откачивать кровь и циркулировать в ней была нарушена из-за потери эластичности в желудочке сердца. У этих мышей также было больше рубцовой ткани сердца, чем у контрольных мышей.

Дополнительные исследования были сосредоточены на определении потенциальной связи с белком биологических часов Bmal1. Исследователи показали, что уровни Bmal1 через 24 часа были значительно ниже у мышей с нарушенным тактовым режимом по сравнению с контрольными мышами и достигли пика в более позднее время. Они также обнаружили, что более высокие уровни Bmal1 были связаны с более низкими уровнями повреждения ДНК, и наоборот.

Наконец, исследователи обнаружили, что Bmal1 взаимодействует с генами BRCA1, BRCA2 и ATM, тремя генами ответа на повреждение ДНК, которые, по их словам, важны в борьбе с радиационным повреждением ДНК и гибелью клеток.

«Когда Bmal1 связывается с этими генами, он потенциально пытается повысить или активировать их функцию против побочного повреждения, вызванного лучевой терапией», – сказал Гаддамидхи.

Следующим шагом исследователей является проверка их гипотезы на модели рака. Это поможет им определить точный механизм, с помощью которого биологические часы защищают сердце от радиационного повреждения. Затем они могли бы использовать эти знания для разработки новых стратегий лечения, чтобы свести к минимуму повреждение сердца при максимальной способности убивать опухолевые клетки. Любые такие стратегии должны быть сначала проверены в клинических испытаниях, прежде чем они могут быть приняты.