Масштабы пандемии коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19) ошеломляют. Среди наихудших аспектов заболевания – огромная неопределенность в отношении клинического течения болезни: у некоторых развивается тяжелая или критическая форма COVID-19, и они часто умирают от нее, в то время как другие остаются бессимптомными или имеют лишь легкие симптомы. Новый препринт, появившийся на сервере medRxiv * в декабре 2020 года, описывает некоторые потенциально важные генетические факторы хозяина, которые могут формировать клинические симптомы и признаки заболевания.

Генетические локусы, связанные с серьезностью в более ранних исследованиях

В недавнем исследовании сообщалось о результатах исследования ассоциации по всему геному (GWAS), которое показало, что два генетических локуса, возможно, связаны с повышенной восприимчивостью к процессу болезни. Первый был на хромосоме 3, кодируя ряд генов, которые могут играть функциональную роль в заболевании COVID-19. Второй был на хромосоме 9, которая также имеет группу крови ABO. Второе недавнее исследование продемонстрировало наличие необычных генных мутаций в пути интерферона I типа, которые повышают риск серьезной или критической пневмонии при COVID-19. Еще совсем недавно два отдельных отчета GWAS показали, что первые два локуса восприимчивости действительно связаны с высоким риском серьезного заболевания. Эти исследования также выявили новые варианты тяжелых локусов на хромосомах 19, 12 и 21, которые были связаны с тяжелым COVID-19.

Подробности исследования

Настоящее исследование было направлено на изучение возможности наличия некоторых вариантов определенных локусов на хромосоме 21 рядом с генами, кодирующими TMPRSS2 и MX1. Они изучили данные GWAS от COVID-19 Host Genetics Initiative и картировали хромосому 21 в глубоком картировании. Они обнаружили, что действительно часто встречающиеся варианты были в значительной степени связаны с тяжелой формой COVID-19.

В большой когорте из более чем 908 494 человек из Европы исследователи обнаружили пять однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в локусе TMPRSS2 / MX1, которые были связаны с менее тяжелым заболеванием. Когорта включала ~ 6400 тяжелых случаев и более 900000 контрольных. Такая же ассоциация была обнаружена в двух азиатских когортах со всеми пятью SNP, а два и один SNP были подтверждены в африканской и итальянской когортах соответственно.

Используя параметр количественных локусов экспрессии (eQTL) для оценки взаимосвязи между вариантами генов и экспрессией генов наиболее значимых SNP, связанных с заболеванием, они обнаружили, что все пять лучших SNP показывают сигналы eQTL для MX1 в крови. Минорные аллели этих вариантов, реже экспрессируемый ген, коррелировали с более высокими уровнями MX1. MX1 представляет собой белок, метаболизирующий гуанозинтрифосфат (GTP), который принимает участие в клеточных противовирусных реакциях, подавляя репликацию вирусов. Он индуцируется интерфероновыми путями как I, так и III типа.

Из других SNP, 9/14 таких сигналов, кроме одного, не показывал. Минорные аллели 4/5 SNP также обратно коррелировали с экспрессией TMPRSS2. Одним из этих минорных аллелей является, кроме того, eQTL для TMPRSS2 в остеобластах после лечения дексаметазоном.

Выявление генетических факторов хозяина, которые могут объяснить заметные различия в клинических характеристиках COVID-19, важно не только для понимания патогенеза заболевания, но и для определения терапевтических целей, которые будут реагировать на лекарства. Клетки-хозяева человека экспрессируют как ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2), так и трансмембранную сериновую протеазу TMPRSS2. Авторы предположили, что генетические варианты с пониженным уровнем TMPRSS2 и более высоким MX1 могут быть связаны с лучшим исходом после заражения SARS-CoV-2.

Каковы последствия?

Эти пять SNP не только показали высокую частоту, но и минорные аллели были гораздо менее распространены среди более тяжелых случаев, что позволяет предположить, что они играют защитную роль. Воспроизводимость этих SNP в нескольких когортах предполагает, что локус q22.3 на хромосоме 21 является «новым локусом восприимчивости к неблагоприятному исходу COVID-19, и предполагают, что молекулярные механизмы, лежащие в основе этой генетической предрасположенности, могут быть общими среди людей разной этнической принадлежности».

SNP здесь обогащены областями, которые регулируют плюрипотентные стволовые клетки и тимус. Последний связан с адаптивным иммунитетом, но с возрастом функционально ослабевает. Воспалительная тенденция, связанная с иммунным старением, является ключевым фактором многих иммунных реакций. Важно отметить, что как старение, так и воспалительные возрастные заболевания связаны с тяжелой формой COVID-19. Связь этих вариантов гена с дисфункциональным тимусом может быть еще одним объяснением этой связи с тяжелым COVID-19.

Результаты также показывают, что MX1, возможно, связан с клиническим фенотипом COVID-19, подтверждая выводы недавнего исследования, которое предполагает, что эта молекула является эффектором против SARS-CoV-2. Другие подтверждающие данные включают более высокую экспрессию MX1 у инфицированных людей и у лиц с более высокой вирусной нагрузкой. Уровни MX1 ниже с возрастом.

Мутации, инактивирующие путь интерферона I типа, повторяются у пациентов с COVID-19. В этом свете текущее исследование поддерживает «доказательства того, что использование лекарств, активирующих передачу сигналов IFN, может быть эффективным лечением для предотвращения неблагоприятного исхода заболевания». Хотя интерфероны типа I или III используются в клинических испытаниях для профилактики или лечения COVID-19, они могут усиливать или вызывать цитокиновый шторм со смертельным исходом. Таким образом, «очень актуально создание новых лекарств, способных усиливать иммунный ответ хозяина, одновременно контролируя повреждение тканей»

.

Было обнаружено, что кодирующий вариант rs12329760 связан с более низким TMPRSS2 в остеобластах после лечения дексаметазоном. Этот препарат обладает мощным противовоспалительным действием. Этот вариант редко встречается среди китайских пациентов с COVID-19 с критическим заболеванием. Моделирование предсказывает, что оно может уменьшить проникновение вируса в клетки за счет дестабилизации связывания TMPRSS2 и ACE2. Таким образом, эти SNP также могут влиять на функции TMPRSS2. Раскрытие функций этих вариантов MX1-регуляторного гена может оказаться большим подспорьем в открытии новых терапевтических путей для этого летального состояния.