Паразиты в роду Plasmodium вызывающие малярию, передаются человеку через укусы зараженных комаров. Паразитам удается акклиматизироваться к этим двум совершенно различным хозяевам, потому что пластичность их генома позволяет им адаптироваться по мере необходимости. Ученые из Института Пастера и CNRS решили исследовать эпигенетические механизмы, лежащие в основе этой пластичности, в частности метилирование ДНК. Они идентифицировали молекулы, способные ингибировать метилирование ДНК и эффективно убивать даже самых устойчивых Plasmodium falciparum паразитов. Результаты их исследований были опубликованы 27 ноября 2019 года в журнале ACS Central Science .

Малярия поражает более 200 миллионов человек во всем мире каждый год, и устойчивость к противомалярийным препаратам постоянно увеличивается. Это инфекционное заболевание вызывается паразитами Plasmodium способными адаптироваться к различным средам. В течение жизненного цикла паразита он живет в слюнных железах комаров-переносчиков, а затем заражает печень, а затем кровь человека-хозяина. «На каждой стадии цикла эпигенетические механизмы, такие как модификации гистонов или ДНК, регулируют экспрессию генов паразита, обеспечивая специфическую экспрессию некоторых генов в клетке в определенный момент времени, чтобы паразит мог адаптироваться к окружающей среде», – объясняет Флор Нарделла, исследователь-исследователь лаборатории биологии взаимодействий между хозяином и паразитом (Institut Pasteur / CNRS / Inserm).

В 2019 году ее лаборатория, возглавляемая ученым CNRS Артуром Шерфом, продемонстрировала важность эпигенетических модификаций ДНК для жизненного цикла паразита. Лаборатория эпигенетической химической биологии Института Пастера обладает уникальным опытом в области ингибиторов ДНК-метилтрансферазы. Поэтому было логично, что обе команды работали вместе, чтобы идентифицировать молекулы, способные ингибировать метилирование ДНК и убивать паразитов.

Команда Артура хорошо знала эпигенетические механизмы при малярии, и у нас была оригинальная химическая библиотека с ингибиторами, которая уже была оптимизирована для этих модификаций ».

Паола Б. Аримондо, химик, директор по исследованиям CNRS и руководитель отдела эпигенетической химической биологии (Институт Пастера / CNRS)

Поэтому ученые решили поработать над паразитом Plasmodium falciparum особенно с штаммами устойчивых к артемизинину паразитов, предоставленных Институтом Пастера дю Камбоджа. В первой серии экспериментов in vitro паразитам Plasmodium falciparum было разрешено взаимодействовать с эритроцитами человека, чтобы они могли инфицировать и развиваться в них. Затем было проверено более 70 ингибирующих метилирование молекул для оценки их эффективности и специфичности в отношении паразитов. «Как только мы проверили первые молекулы, мы увидели значительную активность, сравнимую с такими препаратами, как хлорохин», – вспоминает Флора Нарделла. «Это очень редко при тестировании новой библиотеки молекул». «Молекулы ингибитора были очень эффективными, и некоторые из них убивали паразитов Plasmodium falciparum в крови всего за 6 часов», – добавляет Паола Б. Аримондо.

Затем ученые продолжили свои исследования. Во второй серии экспериментов наиболее эффективные молекулы были протестированы на резистентных изолятах, и, опять же, результаты были убедительными: молекулы эффективно убивали паразитов крови.

«Это исследование впервые показывает, что паразиты в крови, включая штаммы, устойчивые к артемизинину, могут быстро уничтожаться путем метилирования ДНК», – заключает Паола Б. Аримондо. «Учитывая неэффективность лечения, наблюдаемую, в частности, в Юго-Восточной Азии, важно найти новые терапевтические мишени. Метилирование может проложить путь для новых лекарств, которые в сочетании с артемизинином могут уничтожать резистентных паразитов», – добавляет Флор Нарделла.

На третьем этапе своей работы группа ученых проверила ингибиторы in vivo у мышей, зараженных паразитом Plasmodium berghei . Еще раз, подход оказался успешным: лечение убило паразитов крови, и мыши пережили церебральную инфекцию малярии. Следующие шаги для двух исследовательских групп состоят в том, чтобы продолжить оптимизацию селективности и эффективности наиболее многообещающих молекул (это важно, если молекулы предполагается использовать у людей) и определить молекулы, которые могут действовать на других стадиях развития паразитов, ответственных за для передачи.