Ученые принцессы Маргарет раскрыли, как стволовые клетки способны генерировать новые клетки крови на протяжении всей нашей жизни, изучив обширные, неизведанные области нашего генетического материала, которые содержат важные ключи к разгадке тонких биологических изменений в этих клетках.

Открытие, полученное при изучении нормальной крови, может быть использовано для улучшения методов трансплантации стволовых клеток, а также может пролить свет на процессы, происходящие в раковых клетках, которые позволяют им пережить химиотерапию и вернуться к росту рака через много лет после лечения. .

Используя самую современную технологию секвенирования для выполнения полногеномного профилирования эпигенетического ландшафта человеческих стволовых клеток, исследование выявило важную информацию о том, как гены регулируются посредством трехмерной укладки хроматина.

Хроматин состоит из ДНК и белков, последние, которые упаковывают ДНК в компактные структуры, находятся в ядре клеток. Изменения в структуре хроматина связаны с репликацией ДНК, репарацией и экспрессией генов (включение или выключение генов).

Исследование, проведенное старшими научными сотрудниками Онкологического центра принцессы Маргарет, докторами. Мэтью Люпен и Джон Дик опубликованы в Cell Stem Cell среда, 25 ноября 2020 г.

У нас нет исчерпывающего представления о том, что заставляет стволовые клетки функционировать определенным образом или что заставляет их работать ».

Д-р. Джон Дик, профессор кафедры молекулярной генетики Университета Торонто

«Стволовые клетки обычно находятся в спящем состоянии, но они должны время от времени активироваться, чтобы поддерживать работу системы крови. Понимание этого перехода в активацию является ключом к тому, чтобы иметь возможность использовать силу стволовых клеток для лечения, но также и для понимания того, как злокачественные клетки изменить этот баланс.

«Стволовые клетки мощные, мощные и редкие. Но это острие ножа в отношении того, активируются ли они для пополнения новых кровяных клеток по требованию, или становятся изгоями, чтобы быстро делиться и развивать мутации, или тихо бездействовать в первозданном состояние "

Понимание того, что превращает острие ножа в эти различные состояния стволовых клеток, на протяжении десятилетий ставило ученых в тупик. Теперь, благодаря этому исследованию, мы лучше понимаем, что определяет стволовые клетки и заставляет их функционировать определенным образом.

«Мы исследуем неизведанную территорию», – говорит доктор Матье Люпьен, который также является доцентом кафедры медицинской биофизики Университета Торонто. «Нам пришлось изучить происхождение генома клеток, чтобы понять, почему одни могут самообновляться на протяжении всей нашей жизни, в то время как другие теряют эту способность. Нам пришлось выйти за рамки того, что может сказать нам одна только генетика»

В этом исследовании ученые сосредоточили свое внимание на часто упускаемых из виду некодирующих областях генома: обширных участках ДНК, которые свободны от генов (т.е. не кодируют белки), но, тем не менее, содержат важные регуляторные элементы, которые определяют, поворачиваются ли гены. включен или выключен.

Среди этой некодирующей ДНК, составляющей около 98% генома, скрыты важные элементы, которые не только контролируют активность тысяч генов, но также играют роль во многих заболеваниях.

Исследователи изучили две отдельные человеческие гемопоэтические стволовые клетки или незрелые клетки, которые проходят несколько этапов, чтобы превратиться в разные типы клеток крови, такие как белые или красные кровяные тельца или тромбоциты.

Они изучили долгосрочные гемопоэтические стволовые клетки (HSC) и краткосрочные HSC, обнаруженные в костном мозге человека. Исследователи хотели составить карту клеточного аппарата, вовлеченного в состояние «покоя» долгосрочных клеток, с их непрерывной способностью к самообновлению по сравнению с более примированными, активированными и «готовыми к работе» краткосрочными клетками. которые могут быстро переходить в различные клетки крови.

Исследователи обнаружили различия в трехмерных структурах хроматина между двумя типами стволовых клеток, что является существенным, поскольку способы, которыми хроматин устроен, свернут и зациклен, влияют на то, как гены и другие части нашего генома экспрессируются и регулируются.

Используя современные методы трехмерного картирования, ученые смогли проанализировать и связать типы долгосрочных стволовых клеток с активностью белка сворачивания хроматина CTCF и его способностью регулировать экспрессию 300 генов контролировать долгосрочное, самообновление.

«До сих пор у нас не было исчерпывающего представления о том, что заставляет стволовые клетки функционировать определенным образом», – говорит д-р Дик, добавляя, что 300 генов представляют то, что ученые теперь считают «сущностью» длинного стволовые клетки.

Он добавляет, что длительно спящие клетки являются «защитой» от злокачественных новообразований, потому что они могут выжить в течение длительного времени и уклоняться от лечения, потенциально вызывая рецидив много лет спустя.

Однако краткосрочная стволовая клетка, которая готова стать активной, делиться и воспроизводиться быстрее, чем долговременная, может накапливать гораздо больше мутаций, а иногда они могут прогрессировать до рака крови, добавляет он.

«Это исследование дает нам представление об аспектах возникновения рака и о том, как некоторые раковые клетки могут сохранять свойства стволовых клеток, которые позволяют им выживать в долгосрочной перспективе», – говорит д-р Дик.

Он добавляет, что более глубокое понимание стволовых клеток может также помочь в трансплантации стволовых клеток для лечения рака крови в будущем, потенциально стимулируя и выращивая эти клетки ex vivo (вне тела) для улучшения трансплантации.