Примерно один из 100 детей страдает общим заболеванием головного мозга, называемым пороком развития Киари 1, но в большинстве случаев такие дети растут нормально, и никто не подозревает о наличии проблемы. Но примерно у каждого десятого из этих детей заболевание вызывает головные боли, боли в шее, нарушения слуха, зрения и равновесия или другие неврологические симптомы.

В некоторых случаях заболевание может передаваться по наследству, но ученые мало понимают генетические изменения, которые способствуют этому состоянию. В новом исследовании ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе показали, что уродство Киари-1 может быть вызвано вариациями в двух генах, участвующих в развитии мозга.

Заболевание возникает, когда нижние отделы головного мозга находятся ниже основания черепа. Исследование также показало, что у детей с необычно большой головой в четыре раза больше шансов получить диагноз порока развития Киари 1, чем у их сверстников с нормальной окружностью головы.

Результаты, опубликованные 21 декабря в Американском журнале генетики человека могут привести к новым способам выявления людей с риском развития мальформации Киари-1 до появления наиболее серьезных симптомов. Это также проливает свет на развитие распространенного, но плохо изученного состояния.

«Часто у людей возникают периодические головные боли, но они не понимают, что причиной их головных болей является порок Киари», – сказал Халлер. «И даже если они это сделают, не все готовы сделать операцию на головном мозге, чтобы исправить это. Нам нужно более эффективное лечение, и первым шагом к лучшему лечению является лучшее понимание основных причин»

Если люди начинают испытывать серьезные симптомы, такие как хронические головные боли, боль, аномальные ощущения, потеря чувствительности или слабость, порок развития лечится хирургическим вмешательством по декомпрессии мальформации Киари.

Существует повышенный риск пороков развития Киари в семьях, что предполагает генетическую основу, но на самом деле никто не идентифицировал причинный ген. Мы смогли идентифицировать два причинных гена, а также обнаружили, что у людей с Киари окружность головы больше, чем ожидалось. Это важный фактор, и его легко измерить. Если у вас есть ребенок с увеличенной головой, возможно, стоит проконсультироваться с педиатром ».

Габриэль Халлер, доктор философии, старший автор, доцент нейрохирургии, неврологии и генетики, Вашингтонский университет, Сент-Луис

Чтобы идентифицировать гены, вызывающие уродство Киари 1, Халлер и его коллеги секвенировали все гены 668 человек с этим заболеванием, а также 232 их родственников. Из этих родственников 76 также имели аномалию Киари 1 и 156 не страдали от него. В исследовательскую группу вошли первый автор Брук Сэдлер, доктор философии, инструктор по педиатрии, и соавторы Дэвид Д. Лимбрик, младший, доктор медицины, доктор философии, профессор нейрохирургии и директор отделения детской нейрохирургии, и Кристина Гурнетт, доктор медицины. , Доктор философии, профессор неврологии, заведующий отделением детской неврологии и неврологии развития и др.

Секвенирование показало, что люди с мальформацией Киари-1 значительно чаще носили мутации в семействе генов, известных как гены хромодомена. Некоторые из мутаций были de novo, то есть мутация произошла у пострадавшего человека во время внутриутробного развития плода и отсутствовала у его или ее родственников. В частности, гены хромодоменов CHD3 и CHD8 включали многочисленные варианты, связанные с пороком развития.

Дальнейшие эксперименты на крошечных прозрачных рыбках данио показали, что ген CHD8 участвует в регуляции размера мозга. Когда исследователи инактивировали одну копию гена chd8 рыбы, у животных развился необычно большой мозг без изменения общего размера их тела.

Гены хромодоменов помогают контролировать доступ к длинным участкам ДНК, тем самым регулируя экспрессию целых наборов генов. Поскольку соответствующая экспрессия генов имеет решающее значение для нормального развития мозга, вариации в генах хромодоменов были связаны с нарушениями развития нервной системы, такими как расстройства аутистического спектра, задержки в развитии и необычно большие или маленькие головы.

«Неизвестно, как функционируют хромодоменные гены, поскольку они обладают таким широким спектром активности и влияют на очень много вещей одновременно», – сказал Халлер. «Но они очень интересные кандидаты для молекулярных исследований, чтобы понять, как определенные мутации приводят к аутизму или задержке развития или, как у многих наших пациентов Киари, просто к увеличению размера мозга без когнитивных или интеллектуальных симптомов. Мы хотели бы выяснить эффекты каждой из этих мутаций, так что в будущем, если мы узнаем, что у ребенка есть конкретная мутация, мы сможем предсказать, будет ли этот вариант иметь вредный эффект и какого рода »

Связь между генами хромодоменов и размером головы вдохновила Халлера и его коллег на измерение голов детей с уродствами Киари, сравнивая их с контрольной группой соответствующего возраста и средними показателями населения, предоставленными Центрами по контролю и профилактике заболеваний. У детей с Киари, как правило, голова больше среднего. У детей с самой большой головой – более 95% детей того же возраста – вероятность того, что уродство будет диагностировано, будет в четыре раза выше.

Результаты показывают, что детям с большей головой или людям с другими нарушениями развития нервной системы, связанными с генами хромодоменов, может быть полезен скрининг на мальформацию Киари.

«Многие дети с аутизмом или нарушениями развития, связанными с хромодоменными генами, могут иметь неоткрытые мальформации Киари», – сказал Халлер. «Единственное лечение на данный момент – это операция. Раннее обнаружение состояния позволит нам наблюдать, зная, что есть вероятность серьезных симптомов, и проводить операцию, как только это необходимо»

Source link