Исследователи из Медицинской школы Университета Пенна создали новую модель мыши, которая позволила им идентифицировать дефекты в эпигеноме сперматозоидов, которые вызывают мужское бесплодие.

<img alt=" sperm "height =" 615 "src =" data: image / gif; base64, R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP /// yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7 "image-2012152f4 = 2-ой-ой-копии 2% -ной 2% -ной-2-ой_ценки 2% -футов-2% -футов 2% -футов-2% -футов = 2% -футов-2% -футов: 2% -футов: 2 .jpg "data- data- title =" sperm "width =" 1000 "class =" lazy-load-image "/> Изображение предоставлено: Yurchanka Siarhei / Shutterstock.com

Развитие, которое недавно было описано в журнале Developmental Cell, может привести к новым способам исправления дефектной спермы.

Каждая восьмая пара испытывает трудности с зачатием

Каждая восьмая пара испытывает трудности с зачатием, и почти в 25% случаев основной проблемой является мужское бесплодие. Исследования последних десяти лет связывают это бесплодие с дефектной спермой, которая не "выселяет" гистоны из ДНК во время развития. Гистоны – это белки в хроматине, которые упаковывают ДНК, включают и выключают гены и заменяют их гораздо меньшими белками, называемыми протаминами, которые способны правильно упаковывать ДНК в сперму.

Тем не менее, исследователи не до конца поняли механизмы, лежащие в основе этого выселения, или где именно они происходят в ДНК сперматозоидов.

Теперь исследователи из Penn Medicine, Лейси Луенс, Шелли Бергер и Даниэль Ох, использовали новые методы секвенирования ДНК по всему геному, чтобы точно определить, где гистоны сохраняются в геноме, и определили важный ген, называемый Gcn5, который регулирует процесс.

Затем они разработали модель мыши с мутированной версией Gcn5, которая позволила им внимательно следить за дефектами от ранней фазы развития сперматозоидов через оплодотворение и далее.

Важное событие

Это важное событие может не только улучшить понимание мужского бесплодия и потенциальных путей его преодоления, но также и эпигенетические мутации, которые могут передаваться эмбриону от мужчины.

Эпигенетика, наследственные изменения в геноме, которые не кодируются ДНК, сильно влияют на формирование спермы. «Для мужчин с необъяснимым бесплодием у врачей все может выглядеть нормально: нормальное количество спермы, нормальная моторика. Однако у них все еще могут быть проблемы с зачатием», – говорит первый автор Luense.

Луенс говорит, что одно из возможных объяснений заключается в том, что гистоны находятся в неправильном месте, что может повлиять на сперму и на раннее развитие: «Теперь у нас есть действительно хорошая модель для изучения того, что происходит, когда вы не избавляетесь от гистонов надлежащим образом в сперма и как это может выглядеть у зародыша. "

Учитывая понимание того, что удерживаемые гистоны влияют на фертильность и эмбриональное развитие, ученые заинтересованы в определении их геномного местоположения, чтобы они могли потенциально использоваться для будущих исследований и, в конечном итоге, для разработки методов лечения.

Предыдущие исследования дали противоречивые результаты

Предыдущие исследования дали противоречивые результаты. Некоторые исследования, использующие технологию, называемую MNase-секвенированием, определили местоположение удерживаемых гистонов, как на важных промоторах генов, в то время как другие исследования, использующие тот же инструмент, идентифицировали их в повторах ДНК и в так называемых «генных пустынях», где они меньше. участвует в регулировании.

Текущее исследование показывает, что обе модели верны

Эти противоречивые данные привели к полемике среди исследователей в этой области, говорит Луенс. Тем не менее, текущее исследование предполагает, что обе описанные модели, на самом деле, являются правильными.

Мы находим гистоны на генах, которые, по-видимому, важны для развития эмбриона, но мы также находим их в повторяющихся элементах, местах, которые необходимо отключить и предотвратить экспрессию этих областей в эмбрионе. "

Исследователь Пенн Медицины, Лейси Луенс

Для исследования команда использовала более новую, более быструю и более точную технологию под названием ATAC-секвенирование для отслеживания гистонов в уникальных участках по всему геному на ранних и поздних стадиях развития сперматозоидов у мышей. Этот подход может идентифицировать области генома, где гистоны сохраняются, а затем вырезать и метить эту ДНК, чтобы ее можно было секвенировать.

Исследователи обнаружили, что мыши, сконструированные так, чтобы мутировать Gcn5, имели очень низкую фертильность. Они также обнаружили, что гистоны, сохраняющиеся в здоровой сперме, коррелируют с положением гистонов в очень ранних эмбрионах, что подтверждает мнение, что эпигенетическая информация передается отцовскими гистонами.

Возможность исследовать потенциальные методы лечения

Используя модель мутанта, исследователи могут детально изучить механизмы, лежащие в основе траектории дефектной спермы, и какое влияние это может оказать на эмбриональное развитие. Это также дает возможность исследовать потенциальные терапевтические цели.

Бергер отмечает, что в настоящее время бремя ЭКО и других вспомогательных репродуктивных технологий ложится на женщин и что даже если бесплодие обусловлено мужскими факторами, все же женщины должны проходить инъекции и процедуры гормонов.

«А теперь представьте себе возможность применения эпигенетической терапии для изменения уровня гистонов и протаминов у мужчин перед эмбриогенезом?» она говорит. «Это один из вопросов, которые мы хотим исследовать, и эта модель позволит нам двигаться в этом направлении».

Команда говорит, что ограничения с человеческими эмбрионами привели к отсутствию общих исследований бесплодия и роли эпигенома отца в эмбриональном развитии, что подчеркивает важность таких исследований.

«Существует множество факторов, которые могут изменить эпигеном спермы: например, диета, наркотики, алкоголь», – говорит Луенс. «Мы только сейчас начинаем понимать, как это может повлиять на ребенка и повлиять на развитие. Эти начальные, базовые исследования, которые мы проводим, имеют решающее значение, поэтому мы можем лучше понять, что движет этими эпигенетическими мутациями».