Трансплантация стволовых клеток, также называемая трансплантацией костного мозга, является распространенным методом лечения рака крови, такого как острый миелолейкоз (ОМЛ). Такое лечение может вылечить рак крови, но также может привести к опасным для жизни осложнениям, включая проблемы с сердцем и болезнь «трансплантат против хозяина», при которых новые иммунные клетки донора атакуют здоровые ткани пациента.

Новое исследование, проведенное Медицинской школой Вашингтонского университета в Сент-Луисе, показывает, что крайне редкие вредные генетические мутации присутствуют в стволовых клетках здоровых доноров, хотя и не вызывают проблем со здоровьем у доноров; может передаваться больным раком, получающим трансплантации стволовых клеток. Интенсивная химио- и лучевая терапия перед трансплантацией и иммуносупрессия, предоставляемая после, позволяют клеткам с этими редкими мутациями быстро размножаться, потенциально создавая проблемы со здоровьем для пациентов, которые их получают, предполагает исследование, опубликованное 15 января в журнале Science Трансляционная медицина.

Среди проблем – повреждение сердца, болезнь «трансплантат против хозяина» и возможные новые лейкемии.

Исследование, включающее образцы от пациентов с ОМЛ и их донорами стволовых клеток, предполагает, что такие редкие, вредные мутации присутствуют у удивительно молодых доноров и могут вызвать проблемы у реципиентов, даже если мутации настолько редки, что их невозможно обнаружить у донора. с помощью типичных методов секвенирования генома. Это исследование открывает двери для более масштабного исследования, в котором будут исследованы эти редкие мутации у многих более здоровых доноров, что потенциально может привести к способам предотвращения или смягчения последствий таких генетических ошибок для здоровья пациентов, получающих трансплантаты стволовых клеток.

Были подозрения, что генетические ошибки в донорских стволовых клетках могут вызывать проблемы у больных раком, но до сих пор у нас не было способа их идентифицировать, потому что они настолько редки. Это исследование вызывает опасения, что даже стволовые клетки крови молодых, здоровых доноров могут иметь вредные мутации, и предоставляет убедительные доказательства того, что нам необходимо дополнительно изучить потенциальные последствия этих мутаций ».

Тодд Э. Друли, доктор медицинских наук, старший автор, доцент педиатрии

Добавлен соавтор Сима Т. Бхатт, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, которая лечит педиатрических пациентов с раком крови в Детской больнице Сент-Луиса и Школе медицины Вашингтонского университета: «Врачи-трансплантологи, как правило, ищут молодых доноров. потому что мы предполагаем, что это приведет к меньшему количеству осложнений. Но теперь мы видим доказательства того, что даже у молодых и здоровых доноров могут быть мутации, которые будут иметь последствия для наших пациентов. Мы должны понять, каковы эти последствия, если мы хотим найти способы их изменить. «

В исследовании был проанализирован костный мозг 25 взрослых пациентов с ОМЛ, чьи образцы хранились в хранилище в Вашингтонском университете. Образцы от их здоровых подходящих доноров, которые не были связаны с пациентами, также были секвенированы. Образцы доноров были предоставлены Центром международных исследований по пересадке крови и костного мозга в Милуоки.

25 пациентов с ОМЛ были выбраны потому, что у каждого из них были собраны образцы в четыре отдельных раза: до трансплантации, через 30 дней после трансплантации, через 100 дней после трансплантации и через один год после трансплантации.

Друли изобрел метод, называемый секвенированием с исправлением ошибок, для выявления чрезвычайно редких мутаций ДНК, которые были бы пропущены при традиционном секвенировании генома. Типичные методы секвенирования следующего поколения могут правильно идентифицировать мутацию, присутствующую в одной из 100 клеток. Новый метод, который может различать истинные мутации и ошибки, вносимые секвенатором, позволяет исследователям находить истинные мутации, которые встречаются крайне редко; присутствующие только в одной из 10000 камер.

Возраст здоровых доноров составлял от 20 до 58 лет, средний возраст – 26 лет. Исследователи секвенировали 80 генов, которые, как известно, связаны с ОМЛ, и идентифицировали по крайней мере одну вредную генетическую мутацию у 11 из 25 доноров, или 44%. Они также показали, что 84% всех различных мутаций, идентифицированных в образцах доноров, были потенциально вредными, и что 100% вредных мутаций, присутствующих в донорах, были позже обнаружены у реципиентов. Эти вредные мутации также сохранялись с течением времени, и многие из них увеличивались по частоте. Такие данные предполагают, что вредные мутации донора дают преимущество в выживании тем клеткам, которые их укрывают.

«Мы не ожидали, что многие молодые здоровые доноры будут иметь такие мутации», – сказал Друли. «Мы также не ожидали, что 100% вредных мутаций будут внедрены в реципиентов. Это было поразительно».

По словам исследователей, исследование поднимает вопросы о происхождении некоторых из известных побочных эффектов трансплантации стволовых клеток.

«Мы видим тенденцию между мутациями донора, которые сохраняются с течением времени, и развитием хронической болезни« трансплантат против хозяина », – сказал первый автор Винг Хинг Вонг, докторант в лаборатории Друли. «Мы планируем изучить это более подробно в более широком исследовании».

Хотя исследование не было достаточно большим, чтобы установить причинную связь, исследователи обнаружили, что у 75% пациентов, которые получили по крайней мере одну вредную мутацию в 80 генах, которые сохранялись в течение долгого времени, развилось хроническое заболевание трансплантат против хозяина. Среди пациентов, которые не получили мутации в 80 генах, около 50% развили это состояние. Поскольку исследование было небольшим, это различие не было статистически значимым, но это свидетельствует о том, что связь должна быть изучена более внимательно. В целом, примерно у половины всех пациентов, которые получают трансплантат стволовых клеток, развивается некоторая форма болезни «трансплантат против хозяина».

Наиболее распространенная мутация, наблюдаемая у доноров и исследованных онкологических больных, связана с геном, связанным с болезнью сердца. Здоровые люди с мутациями в этом гене подвергаются более высокому риску сердечного приступа из-за образования бляшек в артериях.

«Мы знаем, что сердечная дисфункция является основным осложнением после трансплантации костного мозга, но это всегда объясняется токсичностью от облучения или химиотерапии», – сказал Друли. «Это никогда не было связано с мутациями в кроветворных клетках. Мы не можем сделать это утверждение окончательно, но у нас есть данные, чтобы предложить нам изучить это гораздо более подробно».

Добавил Бхатт: «Теперь, когда мы также связали эти мутации с болезнью трансплантат против хозяина и сердечно-сосудистыми проблемами, у нас запланировано более масштабное исследование, которое, мы надеемся, ответит на некоторые из вопросов, поставленных этим».