Облучение может нанести неизбирательный ущерб клеткам, тканям и органам. Любопытно, однако, что некоторые ткани более уязвимы для радиационного поражения, чем другие.

Ученым известно, что эти различия связаны с белком p53, хорошо изученным белком-супрессором опухоли, который запускает программы самоуничтожения клетки. Тем не менее, уровни этого сигнального белка часто схожи в тканях с очень разной чувствительностью к радиации, что ставит вопрос: как участвует р53?

Новое исследование, проведенное учеными из Института Блаватника при Гарвардской медицинской школе, Массачусетской больницы общего профиля и Института биомедицинских исследований Новартис, проливает свет на эту загадку.

В сообщении Nature Communications от 9 февраля они описывают, как выживаемость клеток после облучения зависит от поведения p53 во времени. В неуязвимых тканях уровни p53 повышаются и остаются высокими, что приводит к гибели клеток. В тканях, которые имеют тенденцию пережить радиационное повреждение, уровни p53 колеблются вверх и вниз.

«Динамика имеет значение. Имеет значение то, как вещи меняются со временем», – сказала соавтор-корреспондент Галит Лахав, профессор системной биологии Novartis в HMS. «Наша способность понимать биологию ограничена, когда мы смотрим только на снимки. Наблюдая за тем, как вещи развиваются во времени, мы получаем гораздо более обширную информацию, которая может иметь решающее значение для анализа болезней и создания новых методов лечения»

Примечательно, что результаты предлагают новые стратегии для улучшения комбинированной терапии рака. Команда обнаружила, что определенные типы опухолей у мышей были более уязвимы к радиации после введения препарата, который блокирует снижение и колебания уровня p53. Опухоли, обработанные таким способом, уменьшились значительно больше, чем при использовании только радиации или только лекарства.

«Мы смогли связать различия в экспрессии р53 во времени с лучевой реакцией, и эти открытия позволили нам« превратить »радиорезистентные опухоли в более радиочувствительные», – сказал соавтор-корреспондент Ральф Вайследер, профессор радиологии семьи Тралл и HMS профессор системной биологии в Mass General. «Это невероятно захватывающее исследование, показывающее, что фундаментальная наука, выполненная строгим количественным методом, может привести к новым важным клиническим открытиям»

Когда клетки подвергаются воздействию ионизирующего излучения, атомные частицы высокой энергии бессистемно атакуют хрупкий молекулярный механизм внутри. Если это повреждение не может быть восстановлено, особенно в отношении ДНК, клетки будут самоуничтожаться, чтобы защитить окружающую ткань и организм в целом.

Этот акт клеточного сеппуку регулируется р53, который действует как дозорный для геномного повреждения. Этот белок также является известным супрессором опухолей – около половины раковых заболеваний человека имеют мутации p53, которые делают его дефектным или неоптимальным. Ранее Лахав и его коллеги раскрыли динамическое поведение p53 с течением времени и то, как он влияет на эффективность лекарств от рака, судьбу клеток и многое другое.

Вместе сильнее

В текущем исследовании Лахав, Вайследер и их команда изучали ткани мышей, которые имеют очень разную чувствительность к ионизирующему излучению, но, как известно, экспрессируют сопоставимые уровни p53 – селезенка и тимус, которые очень уязвимы, и толстый и тонкий кишечник, которые более радиорезистентны.

В нормальных условиях клетки практически не экспрессируют p53. После облучения все четыре ткани экспрессировали повышенный уровень p53 вместе с другими маркерами ДНК и клеточного повреждения, как и ожидалось. Но количественный анализ изображений показал, что p53 в кишечнике достигает пика, а затем снижается через несколько часов после облучения. Напротив, уровень p53 в селезенке и тимусе оставался высоким в течение того же периода времени.

Чтобы исследовать эффекты поведения p53, команда использовала экспериментальный противораковый препарат для ингибирования MDM2, белка, который разрушает p53. Они обнаружили, что, блокируя активность MDM2 после радиационного воздействия, р53 может быть вынужден оставаться повышенным в клетках, где в противном случае он снижался бы. В кишечнике, который обычно более устойчив к радиации, добавление лекарства снижает жизнеспособность и выживаемость клеток.

Некоторые виды рака могут стать устойчивыми к лучевой терапии. Итак, команда исследовала, может ли манипулирование динамикой p53 повысить уязвимость опухоли, сосредоточив внимание на клеточных линиях рака толстой кишки человека с неизмененным функциональным p53.

У мышей с трансплантированными опухолями рака толстой кишки у человека команда наблюдала значительное уменьшение опухоли после однократного введения ингибитора MDM2 вскоре после облучения. Примерно через 6 недель опухоли, обработанные радиацией и лекарством вместе, стали в пять раз меньше, чем опухоли, обработанные одним лекарством, и вдвое меньше опухолей, обработанных только радиацией.

Сначала облучая, мы заставляем раковые клетки активировать p53, а добавляя к этому ингибитор MDM2, мы можем дольше сохранять активность p53. Эта комбинация имеет гораздо более сильный эффект, чем любой другой ».

Галит Лахав, соавтор-корреспондент, профессор системной биологии Novartis, Гарвардская медицинская школа

Результаты подтверждают важность понимания динамики p53 и того, как манипулировать им для лечения рака.

Комбинированная терапия с использованием ингибиторов MDM2 в настоящее время проходит клинические испытания, отмечают авторы, но эти усилия не направлены на изучение основных механизмов и сроков лечения. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять динамику p53 при раке, которые могут дать информацию о том, как лучше комбинировать и выбирать время терапии для лечения больных раком.

Кроме того, хотя исследователи идентифицировали различия в динамике p53 в разных тканях после радиационного воздействия, биологические пути, которые приводят к этим различиям, остаются вопросом для будущих исследований.

«Для лаборатории, изучающей p53, рак всегда является главной мотивацией. Наша цель – получить знания, которые помогут разработать более качественные и эффективные методы лечения», – сказал Лахав. «Понимание того, как p53 ведет себя с течением времени в различных условиях, является важной частью головоломки»