Пандемия COVID-19 продолжает вызывать много серьезных и смертельных случаев легочной болезни, часто заканчивающейся дисфункцией полиорганных органов и сердечно-сосудистым коллапсом. Без вакцины или проверенной терапии клинические испытания продолжаются, чтобы найти эффективный способ противостоять этой угрозе. Как существующие, так и новые препараты испытываются во всем мире для выявления потенциальных противовирусных препаратов, обладающих активностью против тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2).

<img alt=" Новый коронавирус SARS-CoV-2. Электронно-микроскопический микроскоп трансмиссии частиц вируса SARS-CoV-2, выделенных у пациента. Изображение получено и улучшено в цвете на Интегрированном исследовательском центре NIAID в Форт Детрик, штат Мэриленд. Предоставлено: NIAID "height =" 674 "src =" http://www.news-medical.net/image.axd?picture=2020%2f5%2fA-4.jpg "width =" 674 "/>

Новый коронавирус SARS-CoV-2 Электронная микрофотография трансмиссивных частиц вируса SARS-CoV-2, выделенных у пациента. Изображение получено и улучшено в цвете на Интегрированном исследовательском центре NIAID в Форт Детрик, штат Мэриленд. Предоставлено: NIAID

.

Полиэфирные ионофоры

Одним из соединений, которое вызвало значительный интерес, является полиэфирный ионофор (PEI), соединение, для которого уже имеются данные о животных. Это семейство молекул содержит натуральные продукты, которые имеют много различных биологических функций. Соединения этого семейства наиболее известны своей ингибирующей активностью в отношении грамположительных бактерий и простейших кокцидий. В результате некоторые из них используются в качестве антибиотиков у животных.

Эти соединения также обладают противовирусной активностью против вирусов РНК и ДНК, включая вирусы ВИЧ, Zika и вирусы гриппа. Еще в 1970-х годах исследования показали, что девять полиэфирных ионофорных соединений способны ингибировать трансмиссивный гастроэнтерит, коронавирусную инфекцию тонкой кишки свиньи, а некоторые из них даже оказывают лечебное действие.

Повторная оценка этой категории в 2014 году показала, что два PEI, а именно салиномицин и монензин, были способны предотвращать цитопатогенный эффект MERS-CoV, но не могли ингибировать SARS-CoV. Они не были соблюдены, и механизм действия остается неизвестным. Однако на основании более ранних исследований предполагается, что они блокируют несколько этапов цикла репликации.

Механизм действия PEI

Настоящее исследование, опубликованное на сервере препринтов bioRxiv *, направлено на понимание того, как эти соединения влияют на SARS-CoV-2 in vitro. Исследователи из Орхусского университета в Дании изучили 11 натуральных PEI с одним синтетическим аналогом, проверяя их на ингибирующую активность в отношении CPE инфицированных SARS-CoV-2 культивируемых клеток со сверхэкспрессией TMPRSS2, сериновой протеазы, которая способствует расщеплению шипа. белок вируса.

Они обнаружили, что все одиннадцать соединений ингибировали вирусный СРЕ, но с различной селективностью, активностью и жизнеспособностью клеток. Синтетический аналог HL-201 был хорошим антибактериальным кандидатом, но неизбирательным противовирусным препаратом с низкой активностью. Ионофоры кальция иономицин и кальцимицин обладали умеренной селективностью, но была обнаружена 50-100-кратная селективность в отношении нигерицина, инданомицина и лазалоцида, причем более чем стократная селективность проявлялась наразином, салиномицином, монензином и нанчангамицином

X-206 – Что особенного?

Соединением, выбранным для этого исследования, был ионофорный антибиотик Х-206, который был и сильно селективным, и сильнодействующим, почти с 600-кратной селективностью. У этого есть несколько необычных подструктур, таких как три единицы лактола, которые могут непосредственно взаимодействовать с ионами металла в твердом состоянии. Было показано, что молекула ингибирует паразитов плазмодия.

В настоящем исследовании изучалась его ингибирующая активность в отношении репликации вируса SARS-CoV-2. Конечными точками были qRT-PCR и вирусный S-белок. Было показано, что он ингибирует как количество вирусных копий, так и образование белка S при самой низкой протестированной концентрации – 760 пМ. Салиномицин также был протестирован и доказал, что является сильным вирусным ингибитором.

С другой стороны, гидроксихлорохин (HCQ) проявлял небольшую ингибирующую активность в отношении вируса в культивируемых клетках, экспрессирующих TMPRSS2, но эффективно ингибировал репликацию вируса в клетках дикого типа. Эта разница не была замечена при использовании X-206.

Известно, что PEI накапливаются в лизосомах, ингибируя аутофагию, и их классическое свойство, позволяющее переносить катионы металлов в обмен на протоны, должно приводить к изменению лизосомального pH. Это похоже на механизм катионных амфифилов, таких как HCQ, который может указывать на то, что соответствующие механизмы работают.

Исследователи предприняли морфологическое профилирование, чтобы сравнить соединения на культивируемых клетках без какой-либо вирусной инфекции. Они обнаружили, что HCQ показал отличную картину биологической активности от PEI или, по крайней мере, их подгруппы. Биологическая активность в целом соответствовала концентрациям, связанным с противовирусной активностью. Был сделан вывод, что PEI «опосредуют свои противовирусные эффекты посредством механизма, отличного от механизма лизосомотропных катионных амфифилов», таких как HCQ.

Неожиданно сильное ингибирование SARS-CoV-2

Нет данных о безопасности человека для PEI, и некоторые животные считают их токсичными, но они используются в сельскохозяйственной промышленности, что означает, что они производятся в промышленном масштабе с безопасностью. Таким образом, текущее исследование было посвящено изучению того, обладают ли PEI противовирусной активностью широкого спектра действия, в частности, против SARS-CoV-2.

Исследователи обнаружили, что обычно используемые PEI, такие как салиномицин, монензин и лазалоцид, эффективны против целого ряда вирусов. Кроме того, они также эффективны против SARS-CoV-2. В частности, X-206 является поразительно мощным и избирательным в качестве противовирусного средства с вышеуказанным спектром действия.

В исследовании делается вывод: «Наши будущие усилия будут направлены на понимание точного происхождения сильной противовирусной активности Х-206, что может также помочь пролить свет на возможности для дальнейшего доклинического развития».

* Важное замечание

bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются и, следовательно, не должны рассматриваться как убедительные, направлять клиническую практику / поведение, связанное со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.