Триггеры в повседневной жизни, такие как наезд на бывшего собутыльника, прогулку у некогда знакомого бара и посещение общественных собраний, могут привести к тому, что выздоравливающие алкоголики «упадут с телеги». По данным Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками, от 40 до 60 процентов людей, прошедших лечение от злоупотребления психоактивными веществами, испытывают какие-то рецидивы. Но то, что движет биологией за этим стремлением, остается в значительной степени неизвестным.

Теперь, команда, возглавляемая исследователями из Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании, показала, на моделях мышей, как ацетат – побочный продукт распада алкоголя, производимого в основном в печени, – перемещается в мозг. Система обучения и непосредственно изменяет белки, которые регулируют функцию ДНК. Это влияет на то, как экспрессируются некоторые гены, и, в конечном счете, влияет на поведение мышей, когда им дают сигналы окружающей среды для употребления алкоголя. Их результаты были опубликованы сегодня в Nature .

Для нас было огромным сюрпризом, что метаболизированный алкоголь непосредственно используется организмом для добавления химических веществ, называемых ацетильными группами, в белки, которые упаковывают ДНК, называемые гистонами. Насколько нам известно, эти данные являются первым эмпирическим подтверждением того, что часть ацетата, полученного в результате метаболизма алкоголя, напрямую влияет на эпигенетическую регуляцию в мозге. "

Шелли Бергер, доктор философии, профессор Университета им. Даниэля С. Оча на кафедрах клеточной и развивающей биологии и биологии, директор Института эпигенетики Пенна и старший автор исследования

Известно, что основным источником ацетата в организме является распад алкоголя в печени, что приводит к быстрому увеличению содержания ацетата в крови. В этом исследовании команда под руководством Филиппа Мьюса, доктора философии, бывшего аспиранта в лаборатории Бергера, который сейчас является докторантом на горе Синай, и Габора Эгервари, доктора медицины, доктора наук в лаборатории Бергера, искали определить, способствует ли расщепление ацетата от алкоголя быстрому ацетилированию гистона в мозге. Они сделали это, используя стабильную изотопную маркировку алкоголя, чтобы показать, что алкогольный метаболизм, действительно, способствует этому процессу, непосредственно депонируя ацетильные группы на гистоны через фермент, называемый ACSS2.

Авторы сказали, что «ACSS2« питает »целый механизм регуляторов генов« на месте »в ядре нервных клеток для включения ключевых генов памяти, которые важны для обучения. Фактически, Бергер и его коллеги опубликовали результаты по ACSS2. в статье Nature 2017 года. В этой статье и в предыдущей работе исследователи обнаружили, что ACSS2 необходим для формирования пространственной памяти.

В текущем исследовании, чтобы лучше понять, как вызванные алкоголем изменения в экспрессии генов в конечном итоге влияют на поведение, Бергер и ее команда использовали поведенческий тест. Мышей подвергали воздействию «нейтральных» стимулов и алкогольной награды в отдельных отсеках, отличающихся признаками окружающей среды. После этого периода кондиционирования исследователи измерили предпочтение мышей, предоставив им свободный доступ в любой отсек и записав время, проведенное как в нейтральной, так и в спаренной камере. Они обнаружили, что, как и ожидалось, мыши с нормальной активностью ACSS2 проводили больше времени в алкогольном отделении после периода обучения.

Чтобы проверить важность ACSS2 в этом поведении, исследователи снизили уровень белка ACSS2 в области мозга, важной для обучения и памяти, и заметили, что при пониженном ACSS2 не было предпочтения для спаренного компартмента.

«Это указывает на то, что для формирования связанной с алкоголем памяти требуется ACSS2», – сказал Эгервари. «Наши молекулярные и поведенческие данные, взятые вместе, устанавливают ACSS2 в качестве возможной цели вмешательства при расстройстве, связанном с употреблением алкоголя; при этом память о связанных с алкоголем сигналах окружающей среды является основной движущей силой влечения и рецидива даже после длительных периодов воздержания».

Важно отметить, что эти данные свидетельствуют о том, что другие внешние или периферические источники физиологического ацетата – в первую очередь кишечный микробиом – могут аналогичным образом влиять на центральное ацетилирование гистона и функцию мозга, которые могут либо контролировать, либо стимулировать другие метаболические синдромы.

В дополнение к изучению влияния потребления алкоголя на изменения головного мозга у взрослых, команда также изучила влияние потребления у беременных мышей и, следовательно, влияние алкоголя на клетки мозга у развивающихся мышей. В утробе матери алкоголь вызывает нарушение экспрессии генов нервного развития и может вызывать многочисленные связанные с алкоголем симптомы постнатального заболевания, такие как маленький размер головы, низкая масса тела и гиперактивность. И хотя число лиц, страдающих фетальным алкогольным расстройством (FASD) – которое включает в себя фетальный алкогольный синдром – неизвестно, Центры по контролю и профилактике заболеваний предполагают, что полный спектр FASD в США и некоторых странах Западной Европы может составлять от одного до пяти процентов населения.

В этом разделе исследования ученые обнаружили, что при употреблении алкоголя ацетат доставляется через плаценту и в развивающийся плод. Мозг плода этих мышей показал, что воздействие алкоголя на уровень «пьянства» у беременной женщины приводило к отложению полученных из спирта ацетильных групп на гистоны в мозге плода в раннем развитии нервной системы у мышей.

Подобно тому, как основные результаты исследования полезны для потенциального лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, эти результаты могут иметь значение для понимания и борьбы с фетальным алкогольным синдромом.