Белки ТЕТ помогают регулировать активность генов, жизненно важных для нормального производства антител

        

Семейство белков, подавляющих рак, известных как TET-белки, помогают регулировать активность генов посредством их влияния на архитектуру хромосом. Однако до сих пор было не совсем ясно, как белки ТЕТ активируют гены, чтобы убедиться, что клетки эффективно выполняют свои нормальные функции.

Команда исследователя Института иммунологии им. Ла-Хольи Анжана Рао, доктор философии, рассматривает этот вопрос в выпуске журнала от 26 апреля 2019 г. Science Immunology . Они сообщают, что генетическая делеция или мутация TET2 и TET3 в B-клетках мыши подавляет выработку функциональных антител IgG, снижая эффективность иммунных ответов.

Кроме того, они идентифицируют ген B-клеток, который становится аберрантно замолчать в отсутствие TET2 и TET3, подчеркивая, насколько критически важен «эпигенетический» контроль экспрессии генов для функционирования здоровых иммунных клеток и намекая на то, почему потеря TET способствует онкогенезу.

ДНК может быть слабо или плотно свернутой – плотно свернутая спираль заставляет гены скрываться в хромосомных поворотах, в то время как экспрессия генов происходит по мере раскручивания спиралей, и ДНК становится более доступной. На этот процесс влияют белки TET, которые изменяют химическую структуру ДНК, изменяя метильную группу, присоединенную к C, одному из четырех оснований ДНК A, C, T и G. Это так называемая «эпигенетическая регуляция» путем изменения доступности ДНК или структура является основной стратегией, которую клетки используют для включения и выключения генов.

«Ранее люди знали, что белки ТЕТ участвуют в подавлении рака», – говорит соавтор исследования Чан-Ван Джерри Лио, доктор философии, один из двух соавторов исследования. «Но было трудно определить, какова нормальная функция генов ТЕТ, потому что у мышей рак развился так быстро, когда мы их удалили».

Новое исследование обходит эту проблему, используя альтернативную стратегию «условного нокаута», в которой экспериментаторы удаляют TET2 и TET3 в зрелых B-клетках в момент времени, выбранный ими у экспериментальных мышей. Пять дней спустя они удалили B-клетки мыши и провели ряд молекулярных тестов, чтобы сравнить их активность с B-клетками, полученными от нормальных мышей, у которых TET2 и TET3 оставались нетронутыми.

Критическим отличием было то, что при стимуляции экспериментальным патогеном мутантные В-клетки, в которых отсутствовали ТЕТ2 и ТЕТ3, вырабатывали переизбыток класса антител, называемых IgM, тогда как нормальные контрольные В-клетки производили более эффективные антитела, классифицируемые как IgG или «гамма». глобулин».

«Антитела бывают разных« ароматов », объясняет Випул Шукла, доктор философии, другой соавтор исследования. «Стандартный аромат (IgM) плохо справляется с активацией других иммунных клеток. Поэтому, как только нормальная B-клетка встречает патоген, она пытается преобразовать антитела IgM в более полезный аромат для создания эффективного иммунного ответа».

Этот «полезный» аромат, известный иммунологам как IgG, составляет ~ 75% всех антител, обнаруженных в нормальной человеческой сыворотке, и является тем, что вы получили, если когда-либо делали прививку от гамма-глобулина, повышающего иммунитет.

Здоровые В-клетки без проблем преобразуют IgM в IgG, используя врожденный трюк для редактирования генов, называемый «переключением классов», в котором белковые инструменты вырезают специфичные для IgM области в цепи ДНК, а затем вставляют аналогичные последовательности ДНК IgG. Этот маневр создает рекомбинированные гены, которые экспрессируют антитела IgG, которые, в отличие от IgM, способны нейтрализовать патогенные микроорганизмы, помогать другим клеткам распознавать захватчиков (включая раковые клетки) и поддерживать благополучие организма.

И вот тут-то и вступает ТЕТ. Группа Рао обнаружила, что мутантные В-клетки, лишенные ТЕТ2 и ТЕТ3, лишь слабо переключают этот переключатель и вместо этого остаются застрявшими, вырабатывая антитела IgM, потому что у них нет необходимого инструмента для сплайсинга ДНК. В частности, мутантные клетки, лишенные TET2 и TET3, не вырабатывают достаточно белка, называемого AID, который фактически выполняет трюк сплайсинга IgM-to-IgG, просто потому, что TET2 и TET3 не были доступны для деметилирования и, следовательно, усиливают экспрессию гена AID. В мутантных клетках, лишенных TET2 и TET3, ген AID, вероятно, остается метилированным, недоступным и молчащим, что позволяет преобладать IgM-антителам.

Неспособность выполнить переключение классов имеет клинические последствия: пациенты, которые наследуют мутации в гене AID (который у человека называется AICDA), страдают иммунодефицитом, называемым синдромом гипер-IgM, при котором их B-клетки не могут нормально превращаться антител IgM к IgG. Эти люди более уязвимы к серьезным инфекциям и злокачественным новообразованиям.

Гены TET еще не вовлечены в синдром гипер-IgM. Но открытие, что ген AID является мишенью TET, имеет бесспорный иммунологический смысл для Lio в этом контексте. «TET2 является наиболее часто мутированным геном при раке крови, включая диффузные крупные В-клеточные лимфомы, что говорит о том, что он сдерживает прогрессирование рака в нормальных В-клетках», – говорит он. «Что еще более важно, полная активность белков ТЕТ требует витамина С. Наше исследование может объяснить, как здоровая диета может повысить наш иммунный ответ».

Шукла соглашается. «TET белки часто ингибируются при раке, в том числе при раке, происходящем из В-клеток, о которых идет речь», – говорит он. «Важным обоснованием этой статьи было определение нормальной функции белков ТЕТ, чтобы мы лучше понимали, почему рак развивается, когда гены ТЕТ ограничены».

      

Source link