Метилглиоксаль (MG) представляет собой высокореактивный α-кетоальдегид, образующийся эндогенно как побочный продукт гликолитического пути. MG накапливается в условиях гипергликемии, нарушения метаболизма глюкозы или окислительного стресса. Избыток образования MG вызывает митохондриальные нарушения и производство активных форм кислорода (АФК), что еще больше увеличивает окислительный стресс. Это также приводит к образованию конечных продуктов гликирования (AGE) из-за реакции MG с белками, ДНК и другими биомолекулами, которые могут вызывать аберрантное воспаление посредством связывания с рецепторами AGE (RAGE). Чтобы удалить токсичный MG, различные системы детоксикации работают вместе in vivo включая систему глиоксалазы, которая ферментативно разлагает MG с использованием глиоксалазы 1 (GLO1) и GLO2, и систему очистки MG с помощью витамина B6 (VB6).

Шизофрения – гетерогенное психическое расстройство, характеризующееся положительными симптомами, такими как галлюцинации и бред, отрицательными симптомами, такими как ангедония и плоский аффект, а также когнитивными нарушениями. Мы сообщали, что несколько пациентов с шизофренией имеют новый гетерозиготный сдвиг рамки считывания и однонуклеотидную вариацию (SNV) в GLO1, что приводит к снижению ферментативной активности. Кроме того, мы сообщали, что уровни VB6 (пиридоксаля) в периферической крови пациентов с шизофренией значительно ниже, чем у здоровых людей из контрольной группы. Более 35% пациентов с шизофренией имеют низкий уровень VB6 (клинически определяемый как мужской: <6 нг / мл, женский: <4 нг / мл). Однако влияние дефицита детоксикации MG на патофизиологию шизофрении in vivo остается неясным.

В этом исследовании мы создали новую мышиную модель дефицита детоксикации MG путем кормления мышей с нокаутом Glo1 VB6-дефицитной диетой (KO / VB6 (-)) и оценили влияние нарушенных систем детоксикации MG на функцию мозга. Мыши KO / VB6 (-) накапливали MG в ПФК, гиппокампе и полосатом теле и демонстрировали поведенческие дефициты, такие как нарушения социального взаимодействия и когнитивной памяти, а также сенсомоторный дефицит в тесте PPI. Кроме того, мы обнаружили аномальную экспрессию генов, связанную с функцией митохондрий, в PFC мышей KO / VB6 (-) с помощью секвенирования РНК и анализа сети взвешенной коэкспрессии генов (WGCNA). Наконец, мы продемонстрировали аномальную функцию дыхания митохондрий и, как следствие, усиление окислительного стресса в PFC мышей KO / VB6 (-) в PFC. Эти данные предполагают, что дефицит детоксикации MG может вызывать наблюдаемые нарушения поведения через митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс в ПФК.

Это первое сообщение, показывающее, что дефицит детоксикации MG участвует в развитии шизофрении. Учитывая молекулярный механизм, выявленный в этом исследовании, антиоксиданты для предотвращения окислительного стресса и добавление VB6 могут быть эффективными в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов с дефицитом детоксикации MG, дисфункцией GLO1 и дефицитом VB6.