Эффективность полимерных нано-мицелл с различным профилем активации лекарственного средства зависит от экспрессии c-Myc

Эффективность полимерных нано-мицелл с различным профилем активации лекарственного средства зависит от экспрессии c-Myc

Инновационный центр наномедицины (генеральный директор: профессор Кадзунори Катаока, местонахождение: Кавасаки, Япония, аббревиатура: iCONM) сообщил в ACS Nano (импакт-фактор: 14,588 в 2019 году) вместе с группа профессора Ю Мацумото из оториноларингологии и хирургии головы и шеи (профессор Тацуя Ямасоба) и группа профессора Горацио Кабрала с кафедры биоинженерии (профессор Рио Мияке) в Токийском университете, которые оценили эффективность полимерных наноразмеров. -мицеллы с различным профилем активации лекарственного средства зависит от уровня экспрессии c-Myc, одного из основных протоонкогенов. См. Https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c00364[19459008visible

Известно, что c-Myc участвует в пролиферации раковых клеток и ангиогенезе и изменяет клеточный цикл, подавляет нормальную дифференцировку клеток и способствует метастазированию рака. Это типичный протоонкоген, который регулирует многие гены, связанные с факторами роста, и, как известно, участвует в развитии многих видов рака, таких как хромосомная транслокация при лимфоме Беркитта. Поэтому во всем мире проводятся исследования по открытию лекарств в качестве противоопухолевого препарата, нацеленного на этот фактор транскрипции, который может напрямую атаковать раковые стволовые клетки. Однако, поскольку эмбриональная летальность происходит у мышей с нокаутом c-Myc, c-Myc считается важным геном для живых клеток, и избирательная доставка в раковые ткани является важным ключом к разработке его ингибиторов. Кроме того, c-Myc также известен как фактор, необходимый для начальной индукции iPS-клеток. В будущем можно ожидать, что это ингибирование будет применяться в качестве технологии, которая также может быть использована для подавления канцерогенеза, вызванного iPS-клетками.

В этом исследовании JQ1H, который является структурным аналогом JQ1, типичного непрямого ингибитора c-Myc, был инкапсулирован внутри функциональных нано-мицелл, и их эффективность была оценена. JQ1 связывается с белком бромодомена BRD4, который участвует в активации РНК-полимеразы II, регулирующей экспрессию c-Myc, чтобы сильно ингибировать этот поток. В результате активность РНК-полимеразы ослабляется, а экспрессия c-Myc подавляется. Хотя ожидалось, что JQ1 станет многообещающим эпигеномным лекарством из-за его сильного ингибирования экспрессии генов, он имеет чрезвычайно короткий период полужизни in vivo из-за его быстрого выведения почками и быстрого выведения после приема. Кроме того, JQ1 практически не растворяется в воде. Эти свойства JQ1 стали серьезной проблемой для разработки его как эффективного лекарства. Полимерные нано-мицеллы, разработанные до сих пор в Инновационном центре наномедицины (iCONM) для противоопухолевой терапии, продемонстрировали (1) стабилизацию инкапсулированных лекарств, (2) подавление экскреции почками, (3) EPR (селективная доставка лекарств в раковые ткани). ) опосредованное накопление опухоли и (4) высвобождение лекарственного средства на основании ацидоза опухоли. На этот раз мы подтвердили хорошую противоопухолевую активность у мышей с трансплантированными раком языка, меланомой и раком поджелудочной железы с использованием нано-мицелл, оснащенных JQ1.

Нано-мицеллы, содержащие JQ1H, проникают в опухолевую ткань из кровеносных сосудов после системного введения из-за так называемого эффекта ЭПР. Ткани опухоли богаты молочной кислотой из-за ее усиленного гликолиза и более кислые, чем нормальные ткани. В этой работе были приготовлены два типа нано-мицелл; одна, в которой гидрофобный JQ1H был связан с амфифильным блок-полимером, состоящим из гидрофильного блока полиэтиленгликоля и гидрофобного полиаминокислотного блока с использованием линкера 3-аминопропиональдегида (алифатический альдегид), и другая мицелла, в которой JQ1H был связан с полимером через п-аминометилбензальдегид ( ароматический альдегид) линкер. Был синтезирован амфифильный блок-полимер, который использовался в качестве основного материала для нано-мицелл (рис. 1). Когда он самособирался в воде до мицеллярной структуры и вводился раковым мышам, была достигнута противоопухолевая активность, показанная на фиг. 2. Когда линкер представляет собой алифатический альдегид или когда он представляет собой ароматический альдегид, характер высвобождения лекарственного средства сильно различается в зависимости от кислотности. Первые высвобождают лекарство быстро, а вторые – медленно. Поэтому первое нанолекарство было названо FR-JQ1H / m, а второе – SR-JQ1H / m. Противоопухолевая активность этих нано-мицелл сильно различается в зависимости от уровня экспрессии c-Myc. В то время как FR-JQ1H / m более эффективен для опухолей с высокой экспрессией c-Myc, SR-JQ1H / m более эффективен для опухолей с низкой экспрессией c-Myc.

В будущем мы полагаем, что отбор нано-мицелл в соответствии с уровнем экспрессии биомаркеров станет важным шагом на пути к реализации персонализированной медицины и стационаров на уровне тела.

Источник: https://iconm.kawasaki-net.ne.jp/en/[19459009visible

Source link