Фермент ANGEL2 выполняет уникальную химическую реакцию на конце молекул РНК

Ученые раскрывают, как тифозный токсин работает для ускорения старения клеток

Ученые во главе с Хавьером Мартинесом из Max Perutz Labs, совместного предприятия Венского медицинского университета и Венского университета, впервые выявили уникальную химическую реакцию на конце молекул РНК в клетках человека.

Ранее эта реакция наблюдалась только у бактерий и вирусов. Прослеживая его источник среди тысяч белков, они обнаружили, что неожиданная причина, фермент ANGEL2, выполняет эту реакцию.

ANGEL2 может играть ключевую роль в регуляции ответа на клеточный стресс и, возможно, в патогенезе нейродегенеративных и метаболических заболеваний. Исследование опубликовано в "Scienc e".

Рибонуклеиновая кислота (РНК) представляет собой биомолекулу с многочисленными функциями. Среди них РНК может передавать генетическую информацию, содержащуюся в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), для превращения в белки, рабочие лошадки клетки.

РНК состоит из цепочки строительных блоков, называемых нуклеотидами. Нуклеотиды также содержат сахарные группы, и химические модификации последнего сахара в цепи РНК имеют решающее значение для различных клеточных процессов.

Первоначально лаборатория Хавьера Мартинеса исследовала, как получается одна из этих модификаций, концевая циклическая фосфатная группа. Позже они идентифицировали реакцию в клетках человека, которая удаляет эту модификацию. Фермент, ответственный за эту реакцию, до сих пор оставался загадочным.

Используя методы очистки белка, ученые Лаборатории Макса Перуца решили проследить следы этого таинственного фермента.

Постепенно мы отфильтровали потенциальный фермент из сложного «супа» из тысяч белков, следуя его способности удалять циклический фосфат . "

Паола Хентжес Пинто, аспирант и первый автор исследования, Венский медицинский университет

Наконец, вместе с соавтором Стефаном Вайцером, она определила ANGEL2 как наиболее востребованный фермент.

ANGEL2 принадлежит к семейству ферментов, известных как деаденилазы, которые осуществляют радикально различную реакцию на концах РНК. Деаденилазы удаляют ряд аденозинов, обнаруженных в конце РНК-мессенджера, особого класса РНК.

Удаление этого конкретного типа нуклеотида приводит к деградации мРНК. Проведя структурный анализ в рамках сотрудничества с Мартином Джинеком и Аленой Круповой в Цюрихском университете, ученые смогли раскрыть механизм реакции ANGEL2 и объяснить, почему он удаляет циклические фосфаты, а не удаляет аденозины.

Изменение уровней ANGEL2 в клетках дало важные подсказки о его биологической функции. ANGEL2 появился как вовлеченный в тип стрессовой реакции, называемой ответом развернутого белка (UPR). Чтобы белки выполняли свои функции, аминокислотная цепь должна быть правильно свернута.

UPR запускается при неправильном складывании, нефункциональные белки накапливаются из-за клеточных нарушений. UPR стремится исправить дефект сворачивания белка и восстановить нормальное функционирование клетки.

«В конечном итоге мы можем показать, что ANGEL2 регулирует UPR, что является значительным открытием, поскольку возмущение в UPR связано с нейродегенеративными и метаболическими нарушениями», – заключают исследователи. Это открытие дает основание для потенциального терапевтического применения при заболеваниях, связанных с УПО.

Источник:

Медицинский университет Вены

Ссылка на журнал:

Пинто, PH, [19459аль. (2020) ANGEL2 является членом семейства CCR4 деаденилаз с активностью 2 ', 3'-циклической фосфатазы. Наука. doi.org/10.1126/science.aba9763.

Source link