Исследователи из Института иммунологии Ла-Хойи (LJI) пролили свет на процесс в иммунных клетках, который может объяснить, почему у некоторых людей развиваются сердечно-сосудистые заболевания.

Их исследование, недавно опубликованное в Genome Biology показывает ключевую роль, которую ферменты TET играют в поддержании здоровья иммунных клеток по мере их созревания. Ученые обнаружили, что другие ферменты действительно играют роль в этом процессе, но ферменты ТЕТ делают тяжелую работу.

«Если мы сможем выяснить, что происходит с этими ферментами, это может иметь важное значение для борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями», – говорит Ацуши Онодера, доктор философии, научный сотрудник LJI и первый автор нового Генома. Биология исследование.

Профессор LJI Анджана Рао, доктор философии, открыла ферменты ТЕТ во время работы в Гарвардском университете вместе с Мамтой Тахилиани, доктором философии, и Л. Аравинд, доктором философии. Их работа показала, что это семейство из трех ферментов изменяет экспрессию наших генов.

Ферменты TET контролируют экспрессию генов, запуская процесс, называемый деметилированием, когда молекула, называемая метильной группой, удаляется с того места, где она находится в генетическом коде. Деметилирование важно, потому что оно изменяет то, как клетка «читает» ДНК.

За последнее десятилетие Рао показал важность активности ТЕТ в развитии рака. Ее работа показала, что ферменты ТЕТ являются ключом к правильной экспрессии генов в иммунных клетках – и они действительно могут защитить от раковых мутаций.

Для нового исследования Рао и Онодера исследовали, как ДНК иммунных клеток может быть изменена либо ферментами TET (процесс, называемый пассивным деметилированием), либо ферментом репарации ДНК, называемым TDG (активное деметилирование).

Исследователи стремились выяснить, какой путь деметилирования играет большую роль в определении экспрессии генов – самой судьбы – иммунных клеток.

Исследователи начали с двух моделей иммунных клеток: «хелперных» Т-лимфоцитов CD4 и моноцитов. Оба типа клеток должны размножаться и созревать в более специфические типы клеток, чтобы помочь бороться с патогенами. Однако, как только моноциты дифференцируются в макрофаги и стимулируются молекулой, называемой ЛПС, они перестают размножаться. Внимательно изучив эти CD4-хелперные Т-клетки и макрофаги, исследователи смогли лучше понять пролиферирующие и нераспространяющиеся модели.

Процесс распространения происходит очень быстро, поэтому самое время увидеть, как происходит деметилирование и как оно влияет на экспрессию генов. Онодера использовал CD4-хелперные Т-клетки для анализа процесса деметилирования с помощью передовой программы компьютерного анализа, разработанной для этого исследования. Этот инструмент дает ученым беспрецедентный взгляд на то, какие участки ДНК в клетке метилированы.

«Мы обнаружили, что в иммунных клетках большая часть деметилирования происходит через пассивный путь», – объясняет Онодера.

Используя новую технику, называемую секвенированием пиридинборана, исследователи показали, что «активное» деметилирование – через TDG – работает в иммунных клетках. Онодера говорит, что роль TDG невелика: он выполняет работу по удалению двух молекул, генерируемых ферментативной активностью TET.

Это открытие важно, потому что мутации TET могут быть опасными для жизни. Предыдущие исследования показали, что мутации фермента TET2 отключают (или мешают) некоторые из нормальных ограничений на здоровых моноцитах. Моноциты становятся неуправляемыми и превращаются в воспалительные макрофаги. У людей, несущих мутации TET2 в макрофагах, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 40 процентов выше.

Более глубокое понимание того, как работают ферменты ТЕТ, могло бы помочь исследователям узнать, где вмешаться, и помочь пациентам с такого рода мутациями.

Новая программа анализа Онодеры для выявления изменений в модификации ДНК может также оказаться полезной для понимания того, как мутации TET в иммунных клетках могут приводить к раку крови. Он объясняет, что исследователи потенциально могут использовать эту программу для выявления пациентов, у которых могут быть разные результаты лечения в зависимости от того, где их ДНК была деметилирована.

«Надеюсь, мы сможем применить эту технику для диагностики заболеваний», – говорит Онодера.

Фактически, Онодера говорит, что новая программа секвенирования и анализа из этого исследования может быть применена ко многим типам иммунных клеток и многим моделям заболеваний.

«На этом этапе мы можем добиться значительного прогресса в понимании молекулярных механизмов, лежащих в основе деметилирования ДНК», – говорит Онодера.