В их организме почти 1,8 миллиарда человек с туберкулезной палочкой, но только у 5–15% развивается явная инфекция, обычно в течение 18 месяцев после первоначального заражения. Причину этого избирательного развития искали ученые из разных областей на протяжении десятилетий. Теперь, по словам исследователей, они нашли, по крайней мере, часть ответа: различия в генетической структуре играют ключевую роль, и, по крайней мере, один из них действует, воздействуя на иммунную функцию.

Прогрессирование латентного туберкулеза до активной инфекции может происходить одним из двух способов: раннее прогрессирование, которое происходит в течение нескольких месяцев, и прогрессирование с поздним началом, которое занимает годы или даже десятилетия, и его легче проследить до ослабленного иммунитета и / или старения. связанная уязвимость. В первом случае люди с более слабой иммунной защитой, которые не могут остановить инфекцию на своем пути, с большей вероятностью прогрессируют в явную инфекцию.

Как проводилось исследование?

В исследовании были исследованы люди с туберкулезом в Лиме, ​​крупном перуанском городе, чтобы найти точный генный локус, который связан с потерей иммунного контроля и ранним прогрессированием туберкулеза. Они использовали данные по полногеномному анализу перуанцев из публичной базы данных, особенно обращая внимание на однонуклеотидные полиморфизмы или SNP. Это небольшие участки цепи ДНК, отличающиеся от «нормальной» последовательности только одним нуклеотидом, который представляет одну букву в генетическом коде. Такие незначительные изменения могут изменить функцию гена и регуляторную функцию. Исследователи в этом исследовании искали только SNP, которые можно было обнаружить только у перуанцев с помощью специально настроенных тестов.

Затем они просмотрели образцы ДНК более 2000 человек с активным туберкулезом и 2000 человек, которые жили с ними и имели скрытую инфекцию туберкулеза. Наличие скрытой инфекции у здоровых, по-видимому, не прогрессирующих пациентов было подтверждено стандартными кожными тестами, анализами крови и рентгенологическими исследованиями грудной клетки в начале исследования, через 2, 6 и 12 месяцев.

Данное исследование является новаторской попыткой изучить генетические связи с активацией туберкулезной инфекции в больших масштабах. Он смотрел на людей, живущих в тех же домашних условиях, у некоторых из которых был активный, а у некоторых латентный туберкулез. Этот дизайн исследования помог им сравнивать людей с инфекцией, которые прогрессировали, с теми, кто не несмотря на ту же среду и характер воздействия, прямым и соответствующим образом.

Что показывает исследование?

Исследование показало, что гены, которые управляют быстрым и адекватным иммунным ответом, предотвращают развитие активного туберкулеза в большинстве случаев. Это также показывает основные генетические различия в раннем и позднем туберкулезе на основе генов, активированных в обеих формах. Исследователь Меган Мюррей говорит: «Наши результаты показывают, что раннее развитие туберкулеза является наследственным признаком и генетически отличается от реактивации туберкулеза после многих лет бездействия».

В частности, они обнаружили область на хромосоме 3 (хромосома 3q23), которая кодирует белок ATP1B3, который регулирует функцию моноцитов, важной категории иммунных клеток. Эти клетки имеют решающее значение в первой неспецифической контратаке против микробов, называемой врожденным иммунитетом, путем выявления захватчиков и зачистки инфицированных или поврежденных клеток. Этот локус гена был изменен у ранних прогрессоров по сравнению с непрогрессорами.

Причиной может быть то, что вариант гена препятствует нормальной функции моноцитов, нарушая регуляторный процесс. В результате моноцит может просто не выполнять свои нормальные функции, что позволяет туберкулезной палочке вызывать активную инфекцию.

Другие области генома, которые могут быть связаны с ранним прогрессированием, включают некоторые области, связанные с комплексом антигенов лейкоцитов человека, который кодирует белки, которые отвечают за иммунное распознавание самоантигенов (принадлежащих одному и тому же хозяину) в отличие от чужеродных. клетки и частицы.

Исследователи отмечают, что это раннее открытие может привести к открытию еще многих генов, которые вызывают раннее прогрессирование заболевания. Исследователь Ян Луо говорит: «Области риска, которые мы определили, могут играть жизненно важную роль в иммунных реакциях на прогрессирование туберкулеза, но они могут не быть концом истории». Коллега Соумья Райчаудхури подтверждает: «Может быть много других аллелей с более слабыми эффектами, распространяющимися вокруг генома. ”

Чему мы учимся?

Многие гены, влияющие на прогрессирование туберкулеза, вероятно, будут обнаружены в широко рассредоточенных частях генома, хотя их эффекты могут быть не такими отчетливыми, как с ATP1B3. Таким образом, туберкулез, вероятно, является многофакторным заболеванием, подобно сердечно-сосудистому заболеванию, которое встречается у людей, подверженных риску не только из-за различных генных мутаций, но также из-за факторов окружающей среды и образа жизни.

Знание того, какие гены вызывают повышенный риск раннего прогрессирования, может ускорить разработку тестов, которые помогут скринировать пациентов, подвергающихся риску, а также вакцин или лекарств, направленных специально против этого фактора. Райчаудхури говорит: «Мы считаем, что наш анализ – это первый шаг в долгом пути к выявлению новых способов вмешательства на этих отдельных этапах и разработке стратегий, которые либо оптимизируют иммунитет хозяина, либо влияют на приспособленность патогена».

Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications 21 августа 2019 года.