За последние 70 лет лучшим показателем ожидаемой продолжительности жизни пациента с глиобластомой (ГБМ) – наиболее распространенным и наиболее агрессивным раком головного мозга – был просто возраст на момент постановки диагноза. Теперь международная группа ученых экспериментально проверила предсказатель, который является не только более точным, но и более клинически значимым: модель сопутствующих изменений уровней содержания ДНК или количества копий в сотнях тысяч участков по всей опухоли генома.
Пациенты с геномным паттерном выживают в среднем один год. Тем не менее, пациенты без него выживают в три раза дольше, в среднем на три года. Результаты получены в результате ретроспективного клинического испытания, которое было опубликовано сегодня в журнале Прикладная физика (APL) Биоинженерия .
Предсказатель ожидаемой продолжительности жизни пациента может помочь в принятии медицинских решений. Шаблон GBM, в принципе, может использоваться сегодня таким образом. Например, когда у пациента результаты магнитно-резонансной томографии являются неубедительными, такая информация может помочь врачам решить, следует ли выполнять вмешательство.
«Информация, содержащаяся в этом паттерне и других паттернах, которые мы можем обнаружить с помощью тех же математических методов, может улучшить стандарт лечения ГБМ и других заболеваний», – сказал руководитель группы, доктор философии Орли Алтер. Юта, профессор науки и техники (USTAR), профессор биоинженерии и генетики человека в Научно-вычислительном институте и Институте визуализации и Институте рака Хантсмана в Университете Юты.
Персонализация медицины
Наличие предиктора, охватывающего весь геном, также может помочь лекарствам перейти к утверждению регулирующими органами. Это связано с тем, что кумулятивный эффект всех генов, как считается, участвует в реакции на лекарственные средства.
Мы ожидаем, что образец GBM, например, определит пациентов, которые получат пользу от препарата в проспективных клинических испытаниях. Даже если препарат нацелен только на один ген, реакция пациента на препарат будет зависеть от состояния всего генома, а не только этого одного гена ».
Шри Прия Поннапалли, доктор философии, первый автор статьи, старший научный сотрудник и выпускник лаборатории Альтера
Успешное одобрение любого дополнительного препарата было бы значительным. Например, в GBM только одно лекарство, которое не лечит GBM, перешло от испытаний к стандарту медицинской помощи за последние 40 лет.
Паттерн GBM не только предсказывает выживание, но также включает в себя большинство изменений числа копий ДНК, которые были известны, и, по крайней мере, столько же, сколько было нераспознано в GBM до его открытия, включая новые цели, поддающиеся лекарственным препаратам. Это позволяет усилиям по разработке лекарственных препаратов непосредственно сосредоточиться на генных мишенях, которые, как было показано, коррелируют с результатами лечения пациентов.
Поиск взаимосвязи между исходами пациентов и целыми геномами
Команда Альтера была первой, кто успешно идентифицировал, а теперь экспериментально подтвердил, связь между числами копий ДНК опухоли ГБМ и ожидаемой продолжительностью жизни пациента. Тем не менее, исследователи признали этот тип изменения ДНК в качестве признака рака на протяжении более столетия и наблюдали их в опухолях ГБМ в течение десятилетий.
Команда раскрыла эти отношения, разработав и используя новые математические методы для сравнения и сопоставления опухолевого и нормального целых геномов из Атласа генома рака (TCGA), публично открытой национальной базы данных. Повторные предыдущие попытки связать числа копий ДНК опухоли с исходом пациента с ГБМ не дали результатов, включая предыдущие исследования тех же данных из TCGA, в которых использовались другие методы.
Это первый предиктор, охватывающий весь геном опухоли.
Новые математические методы преодолели три различные проблемы, которые другие не имели. Во-первых, они обнаружили закономерности в сотнях тысяч сайтов в целых геномах, которые имеют три миллиарда нуклеотидов. Во-вторых, они смогли сделать это через опухоль и соответствующие нормальные геномы одновременно. В-третьих, они смогли сделать это у небольших групп пациентов, около 100, что типично для клинических испытаний.
«Наши математические методы были успешными, потому что они используют сложную структуру наборов данных, а не упрощают или стандартизируют их, как это обычно делается», – сказал Альтер. «Это позволяет отделить паттерны, которые встречаются только в геномах опухоли, от паттернов, которые встречаются в геномах нормальных клеток организма, и вариации, вызванные экспериментальными несоответствиями».
Эти методы могут использоваться с любыми данными, биологическими и другими. Поэтому их можно использовать для информирования персонализированных подходов к различным состояниям здоровья, включая инфекционные заболевания.
Источник:
Университет штата Юта
Ссылка на журнал:
Ponnapalli, SP, [1945идр (2020) Ретроспективное клиническое исследование экспериментально подтверждает глиобластомную модель генома предиктора выживания изменений числа копий ДНК. APL Bioengineering . doi.org/10.1063/1.5142559.