Новый препринт посвящен характеристике фенотипов нейтрофилов в попытке предоставить биомаркеры, которые могут предсказать тяжелое заболевание у пациентов, госпитализированных с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19).

<img alt=" Исследование: Продольная характеристика циркулирующих нейтрофилов раскрывает различные фенотипы, связанные с тяжестью заболевания у госпитализированных пациентов с COVID-19. Изображение предоставлено: Катерина Кон / Shutterstock "height =" 800 "src =" https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/picture/2021/10/shutterstock_1141822121.jpg "title =" Исследование: продольная характеристика циркулирующих нейтрофилов выявляет различные фенотипы, связанные с тяжестью заболевания у госпитализированных пациентов с COVID-19. Изображение предоставлено: Катерина Кон / Shutterstock "width =" 1200 "/> ] Исследование: Продольная характеристика циркулирующих нейтрофилов раскрывает различные фенотипы, связанные с тяжестью заболевания у госпитализированных пациентов с COVID-19. Изображение предоставлено: Катерина Кон / Shutterstock

Препринтная версия исследования доступна на сервере bioRxiv *, пока статья проходит рецензирование.

Справочная информация

Сообщалось, что нейтрофилы гиперактивируются при тяжелой форме COVID-19, и некоторые ученые считают, что это явление указывает на то, что эти клетки тесно связаны с механизмом основного заболевания.

Нейтрофилы распознают патогены через опсонические рецепторы, включая рецепторы Fc, что указывает на то, что болезнь влияет на ответы нейтрофилов. Нейтрофилы распознают комплексы антиген-антитело, которые могут быть важны для последующих эффекторных реакций.

Нейтрофилы могут устранять патогены, связанные с антителами, непосредственно в процессе, называемом антителозависимым фагоцитозом нейтрофилов (ADNP). В качестве альтернативы они проходят НЕТоз, специальную программу гибели клеток, в которой нейтрофилы высвобождают свой хроматин внеклеточно в виде паутины, модифицированной антимикробными и высокореактивными белками, такими как миелопероксидаза, с образованием внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET).

НЕТоз, который возникает при раке, вирусных инфекциях и гепарин-индуцированной тромбоцитопении, вызывается в основном взаимодействиями между антителами и рецепторами Fc, которые модулируются такими факторами, как изотип антитела и тип сахаров, прикрепленных к антигену. При COVID-19 NET могут участвовать в сердечных приступах и иммунотромботических событиях.

Более ранние исследования показывают, что паттерны трансляции белков и профили экспрессии генов у госпитализированных пациентов с COVID-19, которые отражают активацию нейтрофилов и дегрануляцию, являются маркерами риска смерти.

В данной статье описывается исследование нейтрофилов крови большой группы таких пациентов с использованием нескольких методов для определения динамической реакции нейтрофилов на тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).

Что показало исследование?

Результаты показали, что абсолютное количество нейтрофилов (ANC) было связано с креатинином, С-реактивным белком (CRP), лактатдегидрогеназой и D-димером, всеми реагентами острой фазы. ДРП также сильно коррелировала с риском интубации, увеличиваясь с 0 до 7 дня.

Вирус вызывает устойчивый интерфероновый ответ, как IFNγ, так и IFN-α, наряду с производством цитокинов. Было обнаружено, что различные состояния нейтрофилов связаны с тяжелым и нетяжелым COVID-19.

Активированные и воспалительные нейтрофилы были повышены в образцах от тяжелого COVID-19, в то время как в других образцах активация была снижена, а количество нейтрофилов в циркуляции уменьшилось к седьмому дню.

Начиная со дня госпитализации, очень ранние нейтрофильные состояния позволяли с большой точностью предсказать возможную тяжесть заболевания. Несколько метаболических цепей перешли от обогащения в день 0 у тех, кто не выживет, до обогащения в день седьмого у тех, кто в конечном итоге выживет.

Это включало отсроченную или нерегулируемую передачу сигналов интерферона. Некоторые исследования показали, что это может привести к увеличению активности интерферона, что приведет к активации иммунных клеток, когда легкие уже сильно воспалены. Это может повысить риск смерти.

Гены, стимулированные интерфероном, также были обогащены рано у выживших, но поздно у умерших. Метаболические пути показали противоположное направление: метаболизм жирных кислот, цикл трикарбоновых кислот и пути НАДФ были обогащены смертельными случаями в день 0, тогда как обогащение на седьмой день соответствовало выжившим пациентам.

Белки, которые усиливают модификацию гистонов, могут быть обнаружены только с помощью протеомики, поскольку они являются посттранскрипционными модификациями. Поиск таких маркеров показал, что они связаны с тяжестью заболевания во все временные точки по подтипам нейтрофилов.

Уровни внеклеточной ДНК также были связаны с тяжестью и с ANC, а также с образцами незрелых активированных нейтрофилов. Более того, тяжелое заболевание было связано с дегрануляцией нейтрофилов и ингибированием Т-лимфоцитов.

Нейтрофилы также предотвращают активацию и пролиферацию Т-клеток. Исследователи также обнаружили, что только иммунные комплексы IgG: S обладают сильным эффектом ADNP и индуцируют активные формы кислорода (ROS) на более высоком уровне при тяжелой форме COVID-19, чем при легкой. НЕТоз от здоровых нейтрофилов был намного выше при инкубации с IgA, чем с IgG, независимо от степени тяжести.

Среди нетяжелых пациентов МПО было снижено с помощью IgA по сравнению с IgG, что указывает на то, что последний стимулирует более высокую продукцию для ускорения АФК с помощью МПО.

Какие последствия?

Исследователи обнаружили, что они могут различать шесть фенотипов нейтрофилов при COVID-19 и других случаях. Они могут значительно отличаться от тяжелых и смертельных пациентов с COVID-19 до нетяжелых случаев. Нарушение регуляции нейтрофилов в сочетании с изменениями фенотипов указывает на общий механизм COVID-19 и других заболеваний.

Во всех случаях был замечен интерферон-зависимый фенотип, но со временем он снизился и сменился супрессивной сигнатурой или сигнатурой предшественников нейтрофилов при тяжелой и нетяжелой форме COVID-19 соответственно. Более высокие уровни интерферона были обнаружены на третий и седьмой дни в смертельных случаях, что делает его потенциальным биомаркером для прогнозирования тяжелого заболевания.

IgA и IgG по-разному влияют на эффекторные функции нейтрофилов, с высоким соотношением IgA1 / IgG1 в смертельных случаях по сравнению с выжившими. Это говорит о том, что противовирусные антитела и эффекторные функции нейтрофилов опосредуют тяжелые исходы при COVID-19. Исследователи предполагают, что первоначальный IgA-зависимый ответ слизистой оболочки на проникновение вируса, за которым следуют IgA-секретирующие B-клетки, наводняющие кровоток.

* Важное примечание

bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, руководящие клинической практикой / поведением, связанным со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.