Результаты предлагают изменение парадигмы в понимании того, как развивается лекарственная устойчивость. Результаты также предлагают возможные стратегии лечения для ВСЕХ пациентов с рецидивом, включая скрининг для выявления тех, кому следует избегать дополнительного лечения тиопурином ».

Цзинхуэй Чжан, доктор философии, кафедра вычислительной биологии, Детская исследовательская больница Св. Джуда

Причины рецидива

В то время как 94% пациентов с ОЛЛ в Сент-Джуде выживают в течение пяти лет, рецидив остается основной причиной смерти детей и подростков с ОЛЛ во всем мире.

Это исследование включало ВСЕ образцы, собранные у детей с рецидивом ОЛЛ в США, Китае и Германии. Исследователи проанализировали более 1000 образцов, собранных у пациентов в разное время лечения, в том числе образцы у 181 пациента, собранные при постановке диагноза, ремиссии и рецидиве.

Один из первых авторов Сэмюэл Брэди, доктор философии, компьютерной биологии Сент-Джуда, идентифицировал мутационную сигнатуру, которая помогла расшифровать процесс. Мутационные сигнатуры отражают историю генетических изменений в клетках.

Брэди и его коллеги связали усиление индуцированных тиопурином мутаций с такими генами, как MSH2 которые мутируют при лейкемии. Мутации инактивировали процесс репарации ДНК, называемый репарацией несоответствия, и сделали ВСЕ устойчивым к тиопуринам. Комбинация вызвала 10-кратное увеличение количества мутаций ALL, включая изменение гена-супрессора опухоли TP53. Мутация TP53 R248Q способствовала устойчивости ко многим химиотерапевтическим препаратам, включая винкристин, даунорубицин и цитарабин.

Работая в двух клеточных линиях в лаборатории, Чжоу и его коллеги воспроизвели тиопурин-индуцированные мутации TP53 и устойчивость к химиотерапии. Исследование предоставило первые прямые геномные и экспериментальные доказательства мутаций устойчивости к лекарствам, вызванных химиотерапией. «Это исследование не только меняет наши ВСЕ подходы к лечению, но и открывает дверь для механического изучения того, как дефектная репарация порождает мутации, устойчивые к лекарствам», – сказал Чжоу

.

Роль химиотерапии в рецидиве

По оценкам исследователей, мутации, вызванные лечением, играют роль в 25% рецидивов ОЛЛ у детей. У восьми процентов пациентов в этом исследовании были доказательства наличия тиопуриновой сигнатуры восстановления несоответствия.

«В будущем, возможно, появится возможность контролировать костный мозг во время лечения, чтобы выявлять эти мутационные сигнатуры достаточно рано, чтобы помочь идентифицировать пациентов из группы риска, которые могут быть кандидатами на новые методы лечения, такие как CAR-T-клетки», – Чжан сказал. Но исследователи подчеркнули, что преимущества лечения тиопурином перевешивают риски, отметив, что на большинство пациентов не влияют мутации, вызванные тиопурином.

Авторы и финансирование

Другими первыми авторами являются Фань Ян, Чао Тан, Хуэйин Сунь и Лицзюань Ду, все из Медицинской школы Шанхайского университета Цзяо Тонг. Другими авторами являются Малвин Барц, Аренд фон Штакельберг и Корнелия Экерт из Charite-Universitaetsmedizin; Яо Чен, Хоушунь Фанг, Сяомэн Ли, Цзяоян Цай, Ликсия Дин, Тяньи Ван, Шухонг Шен, Хунчжуань Чен, Цайвэнь Дуань, Ю Лю, Хуэй Ли и Бэньшан Ли из медицинского факультета Шанхайского университета Цзяо Тонг; и Сяоту Ма, Пандуранг Колекар, Омкар Патхак и Джеффри Клко из Сент-Джуда.

Исследование частично финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая; Национальная программа ключевых исследований и разработок Китая; Шанхайская программа восходящих звезд; Немецкий фонд детского рака и ALSAC, организация по сбору средств и повышению осведомленности в Сент-Джуде.