Инструмент скрининга CRISPR выявил новую терапевтическую мишень для лечения острого миелоидного лейкоза (AML), которая может оставить у пациентов меньше побочных эффектов, чем существующие подходы, согласно новому исследованию Penn Medicine, опубликованному в Интернете в Molecular Ячейка . Мишень, известная как ZMYND8, не является мутированным геном, а скорее эпигенетическим регуляторным белком, который раковым клеткам необходим для контроля экспрессии генов, критически важных для их сохранения и роста.

«Мы обнаружили, что раковые клетки у пациентов с ОМЛ в значительной степени зависят от ZMYND8, и благодаря сложному подходу к скринингу на основе CRISPR мы точно определили целевой« карман с лекарствами », – сказал старший автор Цзюньвэй Ши, доктор философии. , доцент кафедры биологии рака в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета, а также член Института эпигенетики Пенна и Исследовательского института семейного рака Абрамсона

.

«Полученные данные свидетельствуют о том, что доставка лекарственных ингибиторов против ZMYND8 может нарушить цепи регуляции генов, уязвимых для AML», – добавил Чжендун Цао, научный сотрудник лаборатории Ши, аспирант. «Это возможность разработать более точные лекарственные препараты, чем современные методы лечения этого рака крови, над которыми мы сейчас работаем»

ОМЛ поражает более 20 000 пациентов в год, включая детей и взрослых, и пятилетняя выживаемость составляет всего 27 процентов для людей старше 20 лет. Стандарт лечения включает химиотерапию; однако не все пациенты реагируют на это, поэтому необходимы новые подходы для расширения возможностей и повышения выживаемости.

CRISPR позволил ученым не только модифицировать гены с большей легкостью и меньшими затратами, чем предыдущие подходы, но также позволил им одновременно проводить скрининг тысяч специфических функциональных белковых доменов с высоким потенциалом терапевтического воздействия.

Исследователи использовали CRISPR, чтобы точно нарушить функцию домена белков в раковых клетках, составить карту их молекулярных функций и изменить их для использования в моделях мышей. Они обнаружили, что подавление функции эпигенетического считывания ZMYND8 у мышей привело к уменьшению размеров опухолей и повышению выживаемости.

Исследователи также обнаружили биомаркер -; уровень экспрессии или эпигенетический статус гена IRF8 из клеток AML -; для прогнозирования чувствительности раковых клеток к ингибитору ZMYND8. Кроме того, исследователи подтвердили высокую экспрессию IRF8 и присутствие энхансерного элемента ДНК IRF8 используя образцы крови пациентов, проходивших лечение в Penn Medicine, чтобы подтвердить свои выводы.

Многие генетические и эпигенетические изменения были идентифицированы при раке, но лишь немногие из них являются действенными мишенями. CRISPR выявил здесь, на время, неожиданную молекулярную схему, связанную с эпигенетикой, от которой зависит AML, и которую мы потенциально можем манипулировать. Это открывает новую дверь к лучшему лечению этих пациентов с использованием эпигенетических ингибиторов следующего поколения »

Шелли Л. Бергер, доктор философии, соавтор, профессор кафедры клеточной биологии и генетики и генетики Университета Дэниела С. Оча Медицинской школы Перельмана и директор Института эпигенетики Пенна