Исследование, опубликованное 13 февраля в Cell дает беспрецедентный взгляд на десятки молекулярных стадий, вызывающих рак эндометрия, широко известный как рак матки. Исследование дает представление о том, как врачи могли бы лучше определить, какие пациенты будут нуждаться в агрессивном лечении, а какие нет, и предлагает подсказки о том, почему обычное лечение неэффективно у некоторых пациентов.

Исследование, финансируемое Национальным институтом рака, также предлагает потенциальную новую роль для уже одобренных лекарств, которые нацелены на белки, известные как CDK12, SMARCA4 и PML, при других типах рака.

Можно сказать, что работа представляет собой детальный молекулярный снимок рака эндометрия. Однако информация настолько обширна, что затрагивает десятки тысяч молекулярных акторов, участвующих в тысячах взаимодействий в разное время, и эта работа больше похожа на покадровое видео, документирующее шаги, которые разыгрываются на протяжении многих лет у пациентов. тел.

Это похоже на Google Earth от рака эндометрия. Это очень полный портрет этого конкретного типа рака. Мы пытались измерить все, что могли. Затем мы искали шаблоны. "

Карин Родлэнд, один из пяти соответствующих авторов статьи и биолог по раку в Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории Министерства энергетики США

Родленд и Тао Лю из PNNL являются двумя из пяти соответствующих авторов статьи; остальные – из Медицинского факультета Нью-Йоркского университета, Университета Вашингтона в Сент-Луисе и Медицинского колледжа Бейлора. В целом, ученые из более чем десятка учреждений внесли свой вклад. Старший автор – Дэвид Фенио из NYU Langone Health.

Рак эндометрия: за пределами генов

Исследование основано на работе Атласа генного рака, или TCGA, в которой были определены некоторые генетические основы заболевания в 2013 году.

Но гены – это только начало истории, когда дело касается рака. Когда и где эти гены включены, выключены или видоизменены? Что они производят и как эти продукты взаимодействуют?

Команда исследовала 95 опухолей матки и 49 образцов нормальной ткани матки. Ученые измерили обилие и модификации головокружительного множества молекулярных игроков, включая гены, РНК-мессенджеры, кольцевые РНК, микро-РНК и белки. Измерения того, что ученые называют «посттрансляционными модификациями», включая фосфорилирование и ацетилирование, являются ключевыми для определения того, когда и где белки, молекулярные рабочие лошадки каждой клетки, активны или неактивны.

«Этот уникальный, богатый ресурс высококачественных данных обо всех этих молекулярных игроках из одного и того же набора образцов дает исследователям рака ценную картину активности и регуляции белка», – сказал Лю.

Всего команда провела более 12 миллионов измерений.

Чему они научились из кропотливого процесса? Вот главные выносы.

Определение наиболее агрессивных видов рака эндометрия

Ученые разработали новый многообещающий способ выявления опухолей, которые в настоящее время не классифицируются как агрессивные, но которые оказываются столь же инвазивными, как и серозные опухоли, которые быстро растут и чаще других убивают пациентов, чем другие опухоли.

Прямо сейчас агрессивность опухоли эндометрия определяется в основном путем просмотра клеток под микроскопом. Команда показала, что уровни активности определенных белков четко дифференцируют более агрессивные опухоли от менее агрессивных. Например, команда показала, как белок бета-катенин, хорошо известный во многих типах рака, взаимодействует с сигнальным путем, известным как Wnt, чтобы избежать обнаружения, накапливать и стимулировать клетки к росту из-под контроля.

«То, что было дисциплинированной армией взаимодействующих белков, теперь становится толпой, сеющей хаос», – сказал Родланд.

Неожиданно, команда также обнаружила, что процесс, который включает в себя упаковку и распаковку генов, происходит чаще, чем ожидалось в опухолевых клетках. Более 7 футов ДНК втиснуто почти в каждую из наших клеток, и она упакована очень эффективно, но клетки должны раскрутить ДНК, чтобы другие молекулярные механизмы могли получить к ней доступ. Измерения команды показывают, что ключевая часть процесса, известная как ацетилирование гистонов, очень активна при раке эндометрия.

«Представьте, что библиотекарь очень плотно прижимает книгу к груди, не позволяя никому другому читать ее», – сказал Родланд. «Если вы хотите прочитать книгу – или в этом случае получить доступ к гену и включить его – у вас должен быть способ ослабить хватку библиотекаря и открыть книгу».

Идентификация пациентов, которые получат или не получат пользу от терапии контрольной точки

Команда создала новый способ определения того, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от лечения, известного как терапия контрольной точки, где такие препараты, как пембролизумаб и ниволумаб, используются для того, чтобы избежать барьеров, которые некоторые раковые клетки используют для обхода иммунной системы. Это один из многих способов, которым врачи изучают использование иммунотерапии для стимулирования естественных защитных сил организма для борьбы с раком.

В настоящее время при раке эндометрия врачи используют измерение, известное как бремя опухолевых мутаций, чтобы определить, какие пациенты наиболее вероятно выиграют. Основываясь на измерениях иммунной активности в этом исследовании, ученые предложили новую меру, сфокусированную на механизме представления антигена пациента, известную как APM. APM описывает, насколько хорошо организм маркирует раковые клетки и представляет их иммунной системе организма для разрушения – ключевой функции для эффективности ингибиторов контрольных точек.

Лучшее понимание того, кто именно получит пользу от лекарств, позволит врачам избегать их применения у пациентов, которые вряд ли получат пользу, избавляя этих пациентов от тяжелых и ненужных побочных эффектов.

«Эта работа вносит свой вклад в персонализированное лекарство, которое мы должны предоставить пациентам с раком эндометрия», – сказал Бинг Чжан из медицинского колледжа Бейлор, соответствующего автора. «Такая работа поможет нам узнать, какие пациенты получат наибольшую пользу от какой терапии».

Команда также обнаружила, что маленькие, часто пропускаемые молекулы, известные как кольцевые РНК, по-видимому, участвуют в преобразовании, которое испытывают клетки, когда они приобретают способность к распространению. Переход называется эндотелиально-мезенхимальным переходом или EMT; это то, что делает рак эндометрия смертельно опасным.

Данное исследование является пятой публикацией в серии исследований, финансируемых Консорциумом клинического анализа протеомных опухолей Национального института рака для изучения биологических путей, связанных с раком. Ранее опубликованные статьи были посвящены раку яичников и раку толстой кишки.

«Это исследование, генерирующее гипотезы», – сказал Родланд. «Это похоже на миссию на Луну, где команда привезла камни для изучения многими другими учеными. Здесь мы предоставляем необработанную информацию для десятков ученых, которые изучают и генерируют новые гипотезы. В конечном итоге мы надеемся, что эта информация приведет к клиническим испытаниям и, возможно, к новым способам лечения этого заболевания ".