Исследование Людвига Рака выявило новую уязвимость в опухолях, вызываемых распространенным геном рака, известным как MYC. Он обнаружил, что такие виды рака в значительной степени зависят от клеточного механизма для производства жиров и других липидов.

Во главе с Чи Ван Дангом, научным руководителем Института исследований рака им. Людвига и исследователями Стэнфордского университета Дином Фелшером и Ричардом Заре, исследование также идентифицирует липидную сигнатуру, связанную с раком, вызванным MYC. Кроме того, это демонстрирует, что склонность раковой клетки к производству липидов, а не импорт их в качестве питательных веществ, может быть использована для разработки новых методов лечения широкого спектра злокачественных новообразований. Статья появляется в текущем выпуске Метаболизм клеток .

Клетки, которые не растут, приносят питательные вещества из крови и производят другие необходимые им метаболические молекулы, – объясняет Данг. – Но если вы быстро реплицируете раковые клетки, вам нужен гораздо больший запас здания. блоки клеток для продолжения пролиферации. "

Чи Ван Данг, научный директор Института исследования рака им. Людвига

Лаборатория Данга ранее обнаружила, что дисрегуляция MYC при раке изменяет клеточный метаболизм, и подробно рассказала, как этот главный регулятор экспрессии генов запускает производство молекулярных строительных блоков клеток, включая компоненты белков и ДНК. Но насколько точно онкогенный MYC изменяет экспрессию генов, чтобы стимулировать синтез липидов, неизвестно. Липиды являются критическими составляющими клеток: они строят клеточные мембраны и играют важную роль в функции белка, метаболических реакциях и молекулярной передаче сигналов.

В нормальных клетках мембраносвязанный белок под названием SREBP1 контролирует и контролирует продукцию липидов. Когда он ощущает низкий уровень холестерина в клеточных мембранах, SREBP1 перемещается в ядро ​​и активирует экспрессию генов, участвующих в синтезе липидов.

Постдокторский исследователь Арвин Гоу – который ранее был в лаборатории Данга, а теперь – в Фелшере – и его коллеги обнаружили, что белок MYC повышает экспрессию SREBP1. «Что MYC делает, так это помещает SREBP в перегрузку, и SREBP переходит на гены, участвующие в синтезе липидов», – объясняет Данг. «Но мы также обнаружили, что MYC затем связывается с теми же генами, что и SREBP1, и оба сотрудничают, чтобы подтолкнуть синтез липидов к еще более высоким уровням». Исследователи показывают, что MYC контролирует экспрессию генов, необходимую практически для каждой стадии синтеза липидов, от генерации молекул-предшественников до последних штрихов к крупным сложным липидам.

Для дальнейшего изучения этого явления постдокторский исследователь Кэти Маргулис и его коллеги использовали DESI-MSI – технологию профилирования метаболитов в интактных тканях, разработанную лабораторией Заре, – чтобы показать, как онкогенный MYC изменяет содержание липидов в опухолях. Эти исследования показали, что разновидность липидов, известных как глицерофосфоглицеролы, особенно распространена в раковых клетках, управляемых MYC. Исследователи даже идентифицировали липидную сигнатуру, связанную с такими опухолями, которая могла бы использоваться в качестве диагностического маркера.

Исследования на мышах, спроектированных лабораторией Фельшера для генерирования, по запросу, вызванных MYC раковых заболеваний крови, легких, почек и печени, показали, что такие опухоли в значительной степени зависят от синтеза жирных кислот. Ингибирование ранней стадии этого процесса приводило к регрессии индуцированных опухолей и MYC-управляемых опухолей человека, имплантированных мышам. Вместе с идентификацией липидной сигнатуры и генов, активированных онкогенными MYC, эти данные предоставляют конкретную информацию для разработки новых лекарств для лечения широкого спектра раковых заболеваний.

«Для этого исследования очень важен опыт», – отмечает Данг. «Объединение этих различных технологий и ноу-хау позволило глубже понять то, о чем у нас раньше не было великих идей, и это иллюстрирует силу междисциплинарного сотрудничества».

Результаты особенно примечательны тем, что MYC является третьим наиболее амплифицированным геном при раке человека. Исследователи показывают, что даже опухоли, которые в основном вызваны другими онкогенами, чувствительны к ингибированию производства жирных кислот, если они косвенно активируют MYC.

Дан, со своей стороны, теперь заинтересован в том, чтобы выяснить, как раковые клетки чувствуют, какие липиды необходимо производить и как эта информация формирует активацию синтеза липидов в MYC.