Болезнь Александера – прогрессирующее и редкое неврологическое заболевание, не поддающееся лечению или стандартному курсу лечения. Но новое исследование, проведенное учеными из Университета Висконсин-Мэдисон с использованием модели этого заболевания на крысах, предлагает потенциальное лечение этого типично фатального состояния.
Это значительный шаг в усилиях по оказанию помощи людям с этим заболеванием, – говорит старший научный сотрудник Центра UW – Мэдисон Вайсман Трейси Хагеманн, которая руководила исследованием вместе с Олби Мессинг, почетным профессором сравнительных биологических наук и основателем лаборатории болезни Александра. Вместе с коллегой из Университета Алабамы в Бирмингеме Майклом Бреннером Мессинг открыл ген, ответственный за болезнь Александра более 20 лет назад.
У людей, рожденных с болезнью Александера, может развиваться увеличение мозга и головы, приступы или задержка развития, скованность в руках и ногах и умственная отсталость. «Заболевание, которое включает разрушение белого вещества головного мозга, часто не диагностируется до тех пор, пока симптомы не проявятся», – говорит Хагеманн
.
Новое исследование, опубликованное 17 ноября в журнале Science Translational Medicine, предоставило предварительные данные, необходимые для клинического испытания на людях, которое в настоящее время проводится Ionis Pharmaceuticals. Хагеманн, Мессинг и лаборатория болезни Александра не участвуют напрямую.
Однако, работая с Ionis Pharmaceuticals, исследователи разработали лечение, которое состоит из небольших кусочков ДНК, называемых антисмысловыми олигонуклеотидами, которые в их модели на крысах были способны нацеливаться на мРНК в клетках и маркировать мРНК для разрушения, эффективно предотвращая ее создание. белки.
Одной из особенностей болезни Александера является образование аномальных белковых агрегатов, называемых волокнами Розенталя, вызванное мутациями в гене, который производит белок, называемый GFAP. Связь между этим аномальным GFAP и разрушением белого вещества, наблюдаемым при болезни Александера, еще не ясна, но изменения в белке являются неотъемлемой частью болезни почти во всех случаях.
Исследования на мышиной модели, разработанной Hagemann, Messing и их сотрудниками и опубликованной три года назад, показали, что антисмысловые олигонуклеотиды способны снижать GFAP и очищать волокна Розенталя. Однако у мышей проявляются лишь незначительные симптомы болезни Александера, и исследователи не могут измерить важные улучшения в поведении или качестве жизни, которые могут возникнуть в результате лечения.
Исследовательская группа смогла разработать модель крысы, которая лучше отражает повреждение белого вещества и физические проявления, наблюдаемые у людей. Модель также предоставляет лучшие возможности для оценки улучшения симптомов в ответ на лечение антисмысловыми олигонуклеотидами.
Болезнь Александера считается лейкодистрофией, при которой развивается дефицит белого вещества, и мы не видим доказательств этого или двигательных нарушений на мышиной модели. Итак, для доклинической модели крысы намного лучше, чем мыши »
Трейси Хагеманн, старший научный сотрудник Центра Мэдисона Вайсмана
Крысы, получавшие антисмысловые олигонуклеотиды до того, как у них развились серьезные физические симптомы, оставались практически неотличимыми от своих здоровых однопометников. Когда лечение началось после того, как крысы были серьезно повреждены, их симптомы не только резко улучшились; они также испытали вспять некоторые повреждения их белого вещества.
Антисмысловые олигонуклеотиды, как она объясняет, «очищают агрегаты GFAP (или волокна Розенталя), и мы не только можем предотвратить возникновение болезни, начав лечение животных на ранней стадии до того, как они действительно проявят серьезные клинические признаки, мы» может вылечить их, когда они находятся в наихудшем состоянии, и увидеть изменение некоторых фенотипов болезни »
В отношении людей, говорит Хагеманн, «мы будем счастливы, если сможем остановить прогрессирование болезни. Но если бы вы действительно смогли увидеть обратное изменение уже проявившихся симптомов, это было бы замечательно».
Помимо создания основы для клинических испытаний, модель на крысах также проложила путь к изучению аспектов болезни, которые еще не изучены, отмечает Хагеманн, включая первую возможность изучить связь между мутациями GFAP и белыми дефицит вещества у млекопитающих.
Эти разработки стали возможны благодаря обширной работе Мессинга над болезнью Александра за последние 25 лет, а также вкладу коллег со всего мира, добавляет Хагеманн. «Приверженность Мессинга и его приверженность исследованиям болезни Александра чрезвычайно углубили наше понимание этого расстройства»
Источник:
Университет Висконсин-Мэдисон