От лечения рака до солнечного света, радиация и токсины могут серьезно повредить ДНК как во вредных, так и в здоровых клетках. В то время как организм эволюционировал, чтобы эффективно лечить и восстанавливать поврежденные клетки, механизмы, которые позволяют это естественное восстановление, остаются непонятыми.

В новом исследовании исследователи Северо-Западного университета использовали криогенную электронную микроскопию (крио-ЭМ), чтобы визуализировать этот процесс, осветив таинственный цикл обнаружения и восстановления разрывов ДНК. Исследователи полагают, что эта новая информация потенциально может стать основой для понимания того, как клетки реагируют на химиотерапию и радиацию, и потенциально даже привести к более эффективному лечению рака.

Опубликованное в среду, 14 апреля в журнале Nature исследование предлагает новое понимание того, как белки работают совместно для выявления и устранения двухцепочечных разрывов ДНК (DSB).

Когда происходит двухцепочечный разрыв, или DSB – наиболее тяжелая форма повреждения ДНК, – путь репарации может вставлять или удалять гены в месте разрыва или потенциально переупорядочивать гены по всей цепи. В случаях, когда происходит хромосомная перестройка, катастрофические изменения могут привести к развитию рака.

Используя крио-ЭМ, исследователи могут получать трехмерные изображения макромолекулярных структур с атомным разрешением. По словам Юань Хэ, ассистента кафедры молекулярной биологии в колледже искусств и наук Вайнберга, способность крио-ЭМ отображать динамические механизмы «выходит далеко за рамки возможностей» других методов структурной биологии

.

Визуализация комплексов ДНК-белок в различных переходных фазах позволила команде Хэ идентифицировать и создать модель пути восстановления клетки.

«Есть много факторов, которые работают вместе, чтобы запечатать зарубку», – сказал Хе, автор-корреспондент исследования. «Мы выбираем самый простой способ решить проблему – смотрим на белки, когда они идентифицируют и восстанавливают разрыв»

Получившаяся модель показывает, что иногда две копии комплексов распознавания DSB могут удерживаться вместе и соединять DSB в качестве сигнала комплексов для других факторов, чтобы они пришли к месту разрыва. В другом важном состоянии белки выравнивают две нити ДНК, чтобы лигаза пришла и запечатала разрыв. Затем лаборатория предложила модель этого пути, показывающую, как ДНК соединяется и выравнивается при передаче между состояниями.

Поскольку нижний компонент структуры ДНК-белка подвергается стрессу, цепи ДНК соединяются в непосредственной близости; как только компонент возвращается в более расслабленное состояние, движение соединяет две нити ДНК вместе.

«Видеть – значит верить» – обычное выражение в молекулярной биологии, и, по его мнению, оно применимо непосредственно к его исследованиям. Наблюдая непосредственно за элегантным процессом, наблюдатель может легко установить связи и понять, как сложная система работает вместе. Но до того, как эта технология стала доступной, он сказал, что это было похоже на то, как слепой идентифицирует слона наощупь.

Прорывы обычно представляют для чего-то большого и сложного. Вопрос, на который мы отвечаем, является фундаментальным и простым: ДНК разделилась на части – так как же белки соединяют их вместе? »

Сию Чен, первый автор исследования и аспирант, лаборатория Хэ

Лаборатория надеется, что результаты будут иметь значение для того, как наши клетки возвращаются и реагируют на радиацию и химиотерапию. Будущие исследования могут предложить более целенаправленные методы лечения этого недавно изученного пути.