21 июня 2019

За последнее десятилетие расстройство аутистического спектра было связано с мутациями в различных генах, объясняя до 30 процентов всех случаев на сегодняшний день. Большинство из этих вариантов являются мутациями de novo, которые не наследуются, затрагивают только одну копию гена и относительно легко найти. Лаборатория Тимоти Ю, доктора медицинских наук, в Бостонской детской больнице выбрала менее пройденный путь, отслеживая редкие рецессивные мутации, при которых ребенок наследует две «плохие» копии гена.

Исследование, в котором участвует одна из крупнейших на сегодняшний день когорт, предполагает, что рецессивные мутации чаще встречаются при аутизме, чем считалось ранее. Результаты, опубликованные 17 июня в Nature Genetics дают вероятное объяснение до 5 процентов всех случаев аутизма и предлагают новые ключи к биологическим причинам аутизма.

«Это самое глубокое погружение в рецессивные мутации при аутизме, но мы еще не закончили», – говорит Ю, который руководил исследованием с первым автором, доктором наук Райаном Доаном, в Бостонском детском отделе генетики и геномики. «Это исследование дает представление об интересной части загадки, которую мы еще не собрали».

Удвоение двойных ударов

Рецессивные мутации были связаны с аутизмом в прошлом, в основном в небольших исследуемых группах населения в районах, где распространены браки между родственниками. Когда родители довольно тесно связаны генетически, у их потомков больше шансов получить «двойные удары» генетических вариантов – в основном безвредных, но некоторые из них могут быть причиной заболевания.

Новое исследование представляло гораздо более широкую популяцию: 8195 человек в международном Консорциуме по секвенированию аутизма, основанном соавтором исследования Джозефом Буксаумом, доктором медицинских наук, Школы медицины Икан на горе Синай. В исследование были включены 2343 человека, страдающих аутизмом, из США, Великобритании, Центральной Америки, Германии, Швеции, Ближнего Востока и Финляндии. Он исследовал данные целого экзома, сравнивая последовательности ДНК для всех кодирующих белок генов у этих людей с аутизмом, по сравнению с 5852 незатронутыми контролями.

Исследователи сначала искали мутации «потери функции» или «нокаута», которые полностью отключали ген, так что белки, которые они обычно кодируют, усечены и не функционируют. «Концепция проста, хотя выполнение потребовало много тщательной работы», – говорит Доан, который был первым автором исследования.

Команда определила мутации с потерей функции, которые были редкими (затрагивающими менее 1% когорты) и двуаллельными (затрагивающими обе копии гена) у 266 человек с аутизмом. В целом, люди с аутизмом на 62% чаще, чем в контрольной группе, имели мутации-инвалиды в обеих копиях гена.

Команда также искала двуаллельные миссенс-мутации, которые включают изменение одной аминокислоты («ошибка правописания»). Миссенс-мутации встречаются чаще, чем мутации с потерей функции, и некоторые из них наносят такой же ущерб. Двуаллельные миссенс-мутации также значительно чаще встречались в группе аутистов.

Биологические подсказки

После исключения генетических вариантов, которые также были обнаружены в контрольной группе и в отдельной большой когорте из более чем 60 000 индивидуумов без аутизма, Доан, Ю и его коллеги оставили 41 ген, которые были выбиты только у индивидуумов с аутизмом. В целом, по оценкам исследователей, эти гены объясняют еще от 3 до 5 процентов всех случаев аутизма (2 процента от мутаций с потерей функции и от 1 до 3 процентов от мутаций миссенс)

.

Восемь из них уже были отмечены в предыдущих исследованиях. Остальные 33 никогда не были связаны с аутизмом раньше, и некоторые из них имеют интригующие признаки, которые требуют дополнительного расследования.

Один ген, SLC1A1, например, помогает модулировать активность глутамата нейротрансмиттера мозга и связан с нарушением обмена веществ, связанным с умственной отсталостью и обсессивно-компульсивным расстройством. Другой ген, потерянный у двух братьев, FEV, имеет решающее значение для превращения нейротрансмиттера мозга в серотонин, что еще больше подтверждает идею о том, что дисфункция передачи сигналов серотонина является центральной для аутизма.

Многие из двойных нокаутов были обнаружены только у одного человека и должны были быть подтверждены у других пациентов, отмечает Ю.

Подтверждена склонность мужчин к аутизму

Известно, что аутизм среди мужчин выше, чем среди женщин, в соотношении примерно 4: 1. Тем не менее, предыдущие исследования, в основном посвященные мутациям de novo, показали, что у мальчиков, как правило, наблюдаются более легкие мутации, а у девочек – более серьезные мутации, кажущееся противоречие.

Одна из гипотез состоит в том, что женский мозг каким-то образом более устойчив – он обладает большим запасом и более устойчив к аутизму, поэтому для его сбивания требуется более сильный удар. Мы спросили, имеет ли место тот же самый паттерн для рецессивных мутаций? И мы обнаружили, что это так – у женщин был более высокий уровень полного нокаута генов, чем у мужчин ».

Тимоти Ю., доктор медицинских наук, в Бостонской детской больнице

На самом деле, удивительная 1 из 10 девочек имела нокаут двуаллельного гена, вызванный либо мутациями с потерей функции, либо серьезными миссенс мутациями. И что интересно, один мальчик с аутизмом потерял ген, участвующий в передаче сигналов эстрогена, предполагая, что что-то на пути эстрогена может быть фактором риска для аутизма.