Исследование проясняет, как трехмерная организация генома регулируется в начале формирования скелетных мышц

        

Новое исследование, проведенное Медицинской школой Университета Миннесоты, проясняет, как трехмерная организация генома регулируется в начале формирования скелетных мышц. Хотя последовательность ДНК генома представляет собой линейный код, подобный длинному предложению, действительная молекула ДНК скручивается и складывается в трехмерном пространстве, причем некоторые последовательности, находящиеся на некотором расстоянии друг от друга в последовательности, физически близки друг к другу в пространстве. Считается, что эти трехмерные взаимодействия позволяют белкам, связывающим ДНК, регулировать активность генов, удаленных от места их связывания.

В статье, только что опубликованной в Nature Communications Алессандро Магли, доктор философии, доцент, и Рита Перлингейро, доктор медицины, профессор медицины и профессор Лиллехей в области стволовых клеток и регенеративной сердечно-сосудистой медицины, отдел сердечно-сосудистых заболеваний в Медицинский факультет Университета Миннесоты и его коллеги изучают активность одного из этих ДНК-связывающих белков, Pax3, белка, который необходим для развития скелетных мышц. Они показывают, что между последовательностями ДНК, где связывается Pax3, и большими мышечными генами, которые регулирует Pax3, образуются большие петли, которые важны для развития мышц.

Эта же исследовательская группа ранее картировала все сайты, с которыми Pax3 связывается в геноме клеток мезодермы, типа эмбриональной ткани, способной формировать мышцы. Они обнаружили, что когда Pax3 связывается с ДНК, он раскрывается и ослабляет упаковку молекулы ДНК в локальной области. В текущем исследовании они обнаружили, что после этого белок Pax3 вводит мостиковую молекулу, называемую Ldb1, которая позволяет трехмерным петлям образовываться между удаленными последовательностями, образуя мост между белком Pax3 и удаленным геном, который он регулирует. .

Чтобы доказать требование Ldb1 для изменений в архитектуре генома, Магли сказал, что «они использовали генетический трюк», поскольку они вызвали рекрутирование Ldb1, когда Pax3 обычно связывается в геноме, создавая химеру Pax3-Ldb1. Они также показали, что в отсутствие Ldb1 мышца не формируется должным образом у эмбрионов мыши.

В целом, мы демонстрируем, что Pax3, помимо регулирования архитектуры хроматина, также манипулирует активацией миогенных энхансеров, фрагментов геномной ДНК с важными регуляторными функциями для экспрессии генов. "

Алессандро Магли, доктор философии, доцент, Медицинский факультет Университета Миннесоты

Существуют доказательства того, что изменения в молекулярной петле ДНК, также называемой архитектурой хроматина, могут привести к генетическим нарушениям и раку. «Изучая, как архитектура хроматина регулируется в ядре, мы лучше поймем как нормальные, так и патологические процессы и, возможно, определим новые цели для лечения таких заболеваний, как рак», – сказал Магли.

«Обе публикации являются прекрасными примерами того, как плюрипотентные стволовые клетки представляют собой ценный инструмент для изучения спецификации судьбы клеток и анализа транскрипционной регуляции», – говорит Перлингейро.

Впереди еще работа и еще вопросы, на которые нужно ответить. Одна из целей Magli – продолжить эту линию исследований, определив сигналы, которые вызывают изменения в архитектуре хроматина, и использовать эти знания для эффективного генерирования клеток для регенерации скелетных мышц при таких заболеваниях, как мышечная дистрофия.

Источник:

Медицинский факультет Университета Миннесоты

Журнал:

Магли, А. и др. . (2019) Pax3 взаимодействует с Ldb1 для управления архитектурой локальной хромосомы во время спецификации миогенной линии. Nature Communications . https://www.nature.com/articles/s41467-019-10318-6.

      

Source link