Исследование раскрывает новый способ определения генов драйвера, важных для прогрессирования рака

Исследование раскрывает новый способ определения генов драйвера, важных для прогрессирования рака
        

До настоящего времени исследователи считали, что повторяющиеся мутации (мутации горячих точек) в раковых опухолях были важными мутациями (мутациями водителя), которые способствовали прогрессированию рака. Новое исследование Калифорнийского университета, проведенное Ирвином, показывает, что это не всегда так.

Методы идентификации генов-драйверов, важных для прогрессирования рака, основаны на золотом стандарте рецидива у пациентов. То, что одна и та же пара оснований ДНК мутировала неоднократно у многих пациентов, было воспринято как неопровержимое доказательство того, что мутация должна способствовать развитию опухоли. Однако исследование «Мутации пассажирских горячих точек при раке, вызванном APOBEC3A и мезомасштабными геномными особенностями», опубликованное сегодня в Science показывает, что многие рецидивирующие мутации рака, скорее всего, являются мутациями пассажирских горячих точек и не важны для развития рака.

В нашем исследовании мы определили, что определенные повторяющиеся мутации, обнаруженные в петлях ствола ДНК, общей структуре ДНК, на самом деле были горячими точками пассажира, а не теми драйверами, о которых мы изначально думали. Что еще более важно, мы обнаружили, что другие повторяющиеся мутации, обнаруженные в местах расположения ДНК за пределами петель ствола, могут быть новыми факторами, которые еще не охарактеризованы. Важность нашего открытия заключается в том, что он дает нам возможность различать мутации, что крайне важно для разработки новых методов лечения рака ».

Реми Буассон, доктор философии, доцент кафедры биологической химии Медицинского факультета UCI и ведущий исследователь исследования

Исследовательские группы из Медицинской школы UCI и больницы штата Массачусетс изучили ландшафт мутаций и распределение мутаций в геномах рака более чем 9000 опухолей пациентов. Они определили, что определенные мутации горячей точки возникают из-за активности семейства белков, называемых APOBEC (мРНК аполипопротеина B, редактирующая каталитический полипептидоподобный тип).

«Наш анализ показывает, что APOBEC3A, в частности, имеет сильное предпочтение структур ДНК, называемых стеблевыми петлями или шпильками ДНК. Это предпочтение приводит к созданию мутаций горячих точек в опухолях пациентов», – сказал Буассон.

Десятки тысяч случаев повреждения ДНК происходят ежедневно в клетках человека. Семейство белков APOBEC является одним из наиболее распространенных источников эндогенного повреждения ДНК в раковых клетках. APOBEC3A непосредственно атакует геномную ДНК, вызывая двухцепочечные разрывы и мутации ДНК. До сих пор было мало известно о том, как APOBEC3A нацеливается на геномную ДНК и являются ли некоторые структуры генома более подверженными атакам APOBEC3A, чем другие. Структуры стволовых петель ДНК могут быть временно генерированы во время репликации ДНК, транскрипции или посредством различных процессов репарации ДНК. Эти множественные пути предоставляют APOBEC3A множество возможностей для стимулирования структурно-специфического дезаминирования цитозинов, способствуя появлению мутаций в горячих точках пассажира в опухолях пациентов.

        

Источник:

Калифорнийский университет в Ирвине

      

Source link