Комбинация иммунотерапевтического агента дурвалумаба с химиотерапевтическими агентами пеметрекседом и цисплатином или карбоплатином может предоставить новый вариант лечения для пациентов с неоперабельной мезотелиомой плевры, раком тканей, выстилающих легкие, согласно клиническим испытаниям фазы II под руководством исследователей. в Онкологическом центре имени Джона Хопкинса Киммела и Институте иммунотерапии рака им. Блумберга ~ Киммеля

В многоцентровом исследовании PrE0505 (NCT02899195) 55 пациентов с мезотелиомой получали фиксированную дозу дурвалумаба внутривенно один раз в три недели в комбинации с пеметрекседом и цисплатином или карбоплатином в течение шести циклов. Средняя общая выживаемость для всех пациентов составила 20,4 месяца, что значительно больше, чем 12 месяцев, которые ранее наблюдались для аналогичных пациентов. Для пациентов с эпителиоидными опухолями, наиболее распространенным подтипом мезотелиомы, выживаемость составила 24,3 месяца. Добавление дурвалумаба к химиотерапии не привело к неожиданным токсическим эффектам.

Эти результаты были опубликованы в выпуске от 8 ноября Nature Medicine .

Исследователи также изучили геномные и иммунологические особенности реагирующих опухолей мезотелиомы. Они обнаружили, что пациенты, у которых раковые опухоли имели большее количество иммуногенных мутаций (изменения в генетическом материале раковых клеток, которые могут вызывать иммунный ответ против опухоли), и более разнообразный репертуар Т-клеток, которые распознают и разрушают аномальные клетки, были с большей вероятностью будет благоприятный клинический исход. Полногеномный анализ продемонстрировал более высокую степень нестабильности генома среди эпителиоидных опухолей, которые ответили. Кроме того, пациенты с изменениями в генах, которые предрасполагают людей к раку, особенно те, которые участвуют в восстановлении повреждений ДНК, с большей вероятностью будут иметь долгосрочное выживание.

Мезотелиома – это редкий и смертельный рак с ограниченными терапевтическими возможностями. Исследование PrE0505 показывает, что одновременное применение дурвалумаба с химиотерапией на основе платины имеет многообещающую клиническую активность, и что ответы на него определяются сложным геномным фоном злокачественной мезотелиомы плевры [MPM]- говорит Форд. – Выживаемость пациентов с эпителиоидным МПМ превышала два года, и некоторые пациенты с эпителиоидным МПМ, включенные в клиническое испытание, по-прежнему не имеют прогрессирования опухоли »

.

Патрик Форд, MB.B.Ch., ведущий автор исследования, директор программы клинических исследований рака грудной клетки в Онкологическом центре Джонса Хопкинса Киммела и адъюнкт-профессор онкологии Медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса

MPM поражает более 30 000 человек каждый год и почти всегда заканчивается смертельным исходом. Большинство мезотелиом вызвано воздействием асбеста и, как следствие, хроническим воспалением плевральной полости – пространства между оболочкой легких. Более половины MPM несут мутации в генах, участвующих в репарации повреждений ДНК и инактивации генов-супрессоров опухолей, таких как BAP1 NF2 CDKN2A TP53 и SETD2 как полагают, сыграли роль в развитии MPM. Мезотелиомы имеют относительно небольшое количество мутаций и, таким образом, исторически считались типом опухолей с низкой иммуногенностью, обусловленной мутациями.

«Наши результаты не только указывают на потенциально новую эффективную терапию для пациентов с мезотелиомой, но также объясняют на молекулярном уровне, почему пациенты реагируют», – говорит со-ведущий автор исследования Валсамо Анагносту, доктор медицины, доктор философии, директор биорепозиторий торакальной онкологии в Онкологическом центре Джонса Хопкинса Киммела и адъюнкт-профессор онкологии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса. «Мы обнаружили некоторые очень уникальные особенности, связанные с геномными следами как пациента, так и опухоли, которые, по-видимому, определяют клинические реакции. Они связаны с геномными сигнатурами рубцевания и более высокой степенью изменений числа копий в масштабе всего генома в опухолях мезотелиомы, которые реагируют к химио-иммунотерапии. Кроме того, пациенты с мутациями зародышевой линии в генах, предрасполагающих людей к раку, хорошо переносят химио-иммунотерапию. Все эти результаты могут быть использованы в новых стратегиях лечения пациентов с мезотелиомой ».

Среднее время наблюдения за исследованием составляло 24,2 месяца, и расчетный процент выживших пациентов составлял 87% через шесть месяцев, 70% через 12 месяцев и 44% через 24 месяца. Частота объективного ответа (ЧОО) – процент пациентов, у которых терапия вызывает значительное уменьшение опухоли – составила 56,4%.

Наиболее часто сообщаемые нежелательные явления были преимущественно слабой степени и включали утомляемость, тошноту и анемию. Все пациенты, включенные в исследование, получали по крайней мере один курс дурвалумаба с химиотерапией; 48 пациентов (87%) завершили шесть циклов

Исследователи обнаружили значительную разницу в общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (время до прогрессирования рака или смерти) и ЧОО, глядя на гистологический тип опухолей мезотелиомы. Пациенты с опухолями эпителиоидного подтипа имели более высокую ЧОО (66%), чем пациенты с неэпителиоидными опухолями (29%). Точно так же пациенты с эпителиоидным МПМ имели значительно более длительную общую выживаемость, чем пациенты с неэпителиоидным МПМ (24,3 месяца по сравнению с 9,2 месяца), а также значительно более длительную выживаемость без прогрессирования (8,2 месяца по сравнению с 4,9 месяца).

Опухоли мезотелиомы с высокой нагрузкой иммуногенных мутаций благоприятно реагировали на химио-иммунотерапию, особенно в группе эпителиоидов. Помимо изменений в последовательности генетического материала раковых клеток, структурные изменения в масштабе всего генома и признак дефицита гомологичной рекомбинации (указывающий на дефекты в механизмах восстановления поврежденной ДНК в раковых клетках) были более выражены в ответных опухолях. Пациенты с вредными мутациями зародышевой линии в генах, предрасполагающих к раку, включая, помимо прочего, гены, участвующие в репарации повреждений ДНК, имели значительно более длительную выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость при химио-иммунотерапии. Изучая микросреду опухоли (которая состоит из нормальных клеток и кровеносных сосудов, окружающих опухоль, содержит иммунные клетки и может влиять на рост и распространение раковых клеток), исследователи обнаружили, что опухоли, которые реагировали на терапию, окружены большим разнообразием специфическая популяция иммунных клеток, называемых Т-клетками.

Комбинация дурвалумаба с химиотерапией по сравнению с одной химиотерапией в сочетании с углубленной геномной характеристикой биопрепаратов от пациентов с мезотелиомой дополнительно исследуется в международном исследовании III фазы PrE0506 / DREAM3R (NCT04334759). Это клиническое испытание спонсируется PrECOG в США вместе с Фордом и Анной Новак, доктором философии, M.B.B.S. от Университета Западной Австралии в качестве кафедры обучения и Анагносту в качестве руководителя трансляционных исследований.