В прошлом году исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме сообщили, что редукционный стресс -; нарушение баланса нормального окислительно-восстановительного гомеостаза -; вызвали патологические изменения, связанные с сердечной недостаточностью на мышиной модели. Это было продолжением их клинического исследования 2018 года, согласно которому примерно у каждого шестого пациента с сердечной недостаточностью наблюдается восстановительный стресс.
Теперь в журнале Scientific Reports исследователи описывают предполагаемые молекулярные регуляторы этого патологического хронического восстановительного стресса -; сеть микроРНК.
Редокс-баланс жизненно важен для здоровья. Окислительный стресс долгое время был связан с сердечной недостаточностью, прогрессирующим ослаблением сердечной мышцы, которое может привести к смерти, хотя попытки антиоксидантной терапии были безрезультатными. Открытие того, что восстановительный стресс также может привести к сердечной патологии, может помочь персонализировать лечение пациентов с сердечной недостаточностью, что приведет к лучшим результатам.
Человеческие микроРНК, или миРНК, представляют собой короткие некодирующие РНК примерно с 22 основаниями. Они действуют, регулируя экспрессию генов путем комплементарного спаривания со специфическими информационными РНК клетки. Это спаривание заставляет замолчать РНК-мессенджер, предотвращая их трансляцию в белок. Таким образом, miRNA являются точным регулятором клеточного метаболизма или реакции клетки на стресс и неблагоприятные воздействия, такие как окислительный стресс в сердце.
Текущее исследование, возглавляемое Раджасекараном Намаккал-Сураппаном, доктором философии, доцентом отделения патологии UAB, использовало мышей, которые сверхэкспрессируют Nrf2, произносится как «nerf-two», в кардиомиоцитах для идентификации сети miRNA.
Nrf2 – главный регулятор транскрипции, который обеспечивает краткосрочную защиту -; помогая экспрессировать гены антиоксидантной активности -; для клеток сердечной мышцы, когда реактивные формы кислорода и азота образуются по мере восстановления кровотока после сердечного приступа. Однако стойкая активация Nrf2 может парадоксальным образом привести к восстановительному стрессу.
Исследователи недавно показали, что дефицит Nrf2 ингибирует экспрессию нескольких miRNA в сердце, предполагая связь между экспрессией Nrf2 и miRNA. Итак, теперь они решили искать изменения в уровнях miRNA в трех моделях мышей -; один с нормальным Nrf2 и два, которые конститутивно сверхэкспрессируют Nrf2, либо на низком, либо на высоком уровне. Избыточная экспрессия обоих приводит к патологическому ремоделированию сердца.
Сравнение уровней miRNA из трех моделей идентифицировало подмножество miRNAs, которые оказались прямой и дозозависимой мишенью Nrf2 и, таким образом, предполагаемыми регуляторами восстановительного стресса. Намаккал-Сураппан называет эти миРНК reductomiRs, произносится как «reducto-meers».
Исследователи также идентифицировали дозозависимые гены, которые дифференциально экспрессировались в сердцах мышей, сверхэкспрессирующих Nrf2. Поскольку miRNA подавляют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне, исследователи полагают, что этот отдельный набор генов может представлять мишени reductomiR для негативной регуляции.
Затем они искали связь между редуктомами и генами. При нормальном функционировании Nrf2 способствует экспрессии генов, содержащих последовательность ДНК, называемую «элементом антиоксидантного ответа», расположенной рядом с их промоторами. С помощью инструментов геномного программного обеспечения исследователи исследовали ДНК генома мыши, чтобы найти последовательности для миРНК, которые также имели элемент антиоксидантного ответа рядом с их промоторами.
Затем они использовали инструменты биоинформатики для идентификации 19 miRNA, которые проявляли последовательности, комплементарные семенным последовательностям в 61 подавляющем дифференциально экспрессируемом гене. Эти 19 miRNA, таким образом, по-видимому, являются редуктомами, которые опосредуют Nrf2-ответный редукционный стресс миокарда. Другие вычислительные инструменты также были использованы для создания интегративной, реагирующей на Nrf2 функциональной сети miRNA-mRNA, которая показывает предполагаемые узлы дифференциально экспрессируемых генов.
Намаккал-Сураппан называет редукторы только предполагаемыми посредниками, потому что анализ в текущем исследовании является результатом биоинформатики. Затем, по его словам, необходимы механистические исследования, чтобы подтвердить функции медиаторов.
Источник:
Университет Алабамы в Бирмингеме
Ссылка на журнал:
Quiles, JM, и др. (2021) Идентификация Nrf2-чувствительных сетей микроРНК в качестве предполагаемых медиаторов редукционного стресса миокарда. Научные отчеты. doi.org/10.1038/s41598-021-90583-y.