Новое исследование Центра науки о мозге (CBS) RIKEN в Японии показывает, что дефицит метилирования гистонов может привести к развитию расстройств аутистического спектра (РАС). Человеческий вариант гена SUV39H2 побудил исследователей изучить его отсутствие у мышей. Исследование, опубликованное в Molecular Psychiatry показало, что в отсутствие у взрослых мышей наблюдалась когнитивная негибкость, аналогичная той, которая наблюдается при аутизме, а у эмбриональных мышей обнаруживается неправильно регулируемая экспрессия генов, связанных с развитием мозга. Эти данные представляют собой первую прямую связь между геном SUV39H2 и РАС.

Гены включаются и выключаются на протяжении всего нашего развития. Но генетическая изменчивость означает, что то, что отключено у одних людей, остается включенным у других. Вот почему, например, некоторые взрослые могут переваривать молочные продукты, а другие не переносят лактозу; ген, вырабатывающий фермент лактазу, отключается, когда одни люди становятся взрослыми, а другие – нет. Один из способов включения и выключения генов – это процесс, называемый метилированием гистонов, при котором специальные ферменты переносят метильные группы на гистоновые белки, которые обернуты вокруг ДНК.

Вариации генов, связанных с метилированием во время развития мозга, могут привести к серьезным проблемам. Одна из таких вариаций возникает при редком заболевании, называемом синдромом Клифстры, при котором мутация предотвращает метилирование H3K9 – определенного места на гистоне H3. Поскольку синдром Клифстры в некотором роде напоминает аутизм, исследователи RIKEN CBS под руководством Такео Йошикавы искали специфические для аутизма вариации генов, которые могут модифицировать H3K9. Среди девяти таких генов они обнаружили один вариант гена метилтрансферазы H3K9 – SUV39H2 который присутствует при аутизме, а мутировавший SUV39H2 предотвратил метилирование при тестировании в лаборатории. Аналогичные результаты потери функции были обнаружены для мышиной версии варианта.

Следующим шагом было посмотреть, что происходит у мышей, у которых отсутствует ген Suv39h2 . С точки зрения поведения исследователи обнаружили, что мыши могли выучить простую когнитивную задачу, но с трудом справлялись, когда задача требовала когнитивной гибкости. В простом задании мыши научились получать награду, тыкая дверью в чередующихся диагональных углах клетки. После того, как они смогли сделать это хорошо, возможные места получения награды переключились на два других диагональных угла.

Генетически модифицированные мыши поступали так же, как и мыши дикого типа. В другом задании, после того как вы научились чередовать два диагональных угла, изменилось только расположение одной награды. Когда мышам предлагалось произвольно переключаться между этими двумя задачами, мыши дикого типа могли адаптироваться быстро, но мышам с недостаточностью Suv39h2 требовалось гораздо больше времени.

Эта последовательная задача обучения обращению была существенной. Когнитивная негибкость является основным симптомом РАС, и наша новая задача смогла решить эту поведенческую особенность способами, которые не смогли сделать предыдущие исследования на мышах »

Шабиш Балан, первый автор

Когда исследователи изучили, что происходит в мозге мышей, когда метилирование H3K9 не происходит, они обнаружили, что важные гены, которые обычно заглушаются на раннем этапе развития, были включены у экспериментальных мышей. « Suv39h2 как известно, экспрессируется на ранних этапах развития нервной системы и метилирует H3K9», – объясняет Йошикава. «Это позволяет контролировать гены, которые следует отключить. Но без этого гены в кластере протокадгерина β аномально экспрессируются на высоких уровнях у эмбриональных мышей». Поскольку протокадгерины имеют решающее значение для формирования нервных цепей, исследователи полагают, что они обнаружили важный биологический путь, который может быть центральным для нескольких нарушений развития нервной системы.

Затем группа подтвердила важность SUV39H2 в человеческих РАС, обнаружив, что его экспрессия в посмертном мозге людей с РАС была ниже, чем в контрольной группе. «То, что началось с мутации потери функции только у одного человека с РАС, – говорит Йошикава, – привело к общему причинно-следственному ландшафту РАС, кульминацией которого является нарушение мозгового контура»

.

Было высказано предположение, что протокадгерины связаны с широким спектром психических расстройств. Это исследование показывает, что активация гена SUV39H2 является потенциальным средством лечения психических расстройств, в том числе РАС, которое следует более тщательно изучить в будущих исследованиях.