Ученые Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе определили шесть «слов», которые специфические иммунные клетки используют для вызова генов иммунной защиты – важный шаг на пути к пониманию языка, на котором организм реагирует на угрозы.

Кроме того, они обнаружили, что неправильное использование двух из этих слов может активировать неправильные гены, что приводит к аутоиммунному заболеванию, известному как синдром Шегрена. Исследование, проведенное на мышах, опубликовано на этой неделе в рецензируемом журнале Immunity (Cell Press)

.

Клетки выработали код или язык иммунного ответа. Мы определили некоторые слова в этом языке и знаем, что эти слова важны, потому что при неправильном использовании они возникают. Теперь нам нужно понять значение слов, и мы быстро продвигаемся вперед. Это так же интересно, как когда археологи обнаружили Розеттский камень и смогли начать читать египетские иероглифы »

Александр Хоффманн, старший автор исследования, и профессор микробиологии Томаса М. Ашера и директор Института количественных и вычислительных биологических наук Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе

Иммунные клетки в организме постоянно оценивают окружающую среду и координируют свои защитные функции, используя слова – или сигнальные кодоны, говоря научным языком, – чтобы сообщить ядру клетки, какие гены включить в ответ на захватчиков, таких как патогенные бактерии и вирусы. .

Каждый сигнальный кодон состоит из нескольких последовательных действий ДНК-связывающего белка, которые, будучи объединены, вызывают правильную активацию гена, почти так же, как последовательные электрические сигналы через телефонный провод объединяются, чтобы произвести слова разговора.

Исследователи сосредоточились на словах, используемых макрофагами, специализированными иммунными клетками, которые избавляют организм от потенциально вредных частиц, бактерий и мертвых клеток. Используя передовые методы микроскопии, они «прослушали» макрофаги у здоровых мышей и определили шесть конкретных кодонов-слов, которые коррелируют с иммунными угрозами. Затем они проделали то же самое с макрофагами мышей, которые содержали мутацию, сходную с синдромом Шегрена у людей, чтобы определить, является ли это заболевание результатом неправильного использования этих слов.

«Действительно, мы обнаружили недостатки в использовании двух из этих слов», – сказал Хоффманн. «Это как если бы вместо того, чтобы сказать:« Отвечайте злоумышленнику на улице », камеры неправильно говорят:« Отвечайте злоумышленнику в доме »».

Полученные данные, говорят исследователи, предполагают, что болезнь Шегрена возникает не в результате хронического воспаления, как считалось ранее, а в результате смешения кодонов со словами, которое приводит к несоответствующей активации генов, заставляя организм атаковать само себя. Следующим шагом будет поиск способов исправить неправильный выбор слов.

Многие болезни связаны с недопониманием в клетках, но это исследование, по словам ученых, является первым, кто признает, что иммунные клетки используют язык, чтобы идентифицировать слова на этом языке и продемонстрировать, что может случиться, когда выбор слов идет не так. Хоффман надеется, что открытие команды послужит руководством к открытию слов, связанных с другими заболеваниями.

Иммунная система в состоянии войны: слова и коды

Как иммунные клетки настолько эффективны в создании ответа, специфичного и соответствующего каждому патогену? Ответ, по словам Хоффмана, заключается в «сигнальных путях», каналах связи, которые связывают рецепторные молекулы иммунных клеток, которые обнаруживают присутствие патогенов, с различными видами защитных генов. Фактор транскрипции NFκB является одним из этих сигнальных путей и признан центральным регулятором ответов иммунных клеток на угрозы патогенов.

«Макрофаги способны реагировать на различные типы патогенов и создавать различные виды защиты. Отряды защиты – армия, флот, авиация, специальные операции – опосредуются группами генов», – сказал он. «Для каждой иммунной угрозы должны быть мобилизованы правильные группы генов. Это требует точной и надежной связи с этими подразделениями о природе угрозы. Динамика NFκB обеспечивает коммуникационный код. Мы определили слова в этом коде, но не делаем этого». Тем не менее, я полностью понимаю, как каждое оборонительное подразделение интерпретирует различные комбинации кодонных слов ».

И, конечно же, вызов не того подразделения не только неэффективен, отмечает Хоффманн, но и может нанести ущерб, поскольку автомобили разрушают дороги, происходят аварии и тому подобное, как в случае болезни Сьогрена и, возможно, других заболеваний.

Алгоритмы, компьютеры и вычисления: определение шести слов

Для исследования ученые проанализировали, как более 12 000 клеток взаимодействуют в ответ на 27 состояний, угрожающих иммунной системе. Основываясь на возможном расположении темпоральной динамики NFκB, они сформировали список из более чем 900 потенциальных «слов» – аналог всех комбинаций трехбуквенных слов с гласной для второй буквы.

Затем, используя алгоритм, первоначально разработанный в 1940-х годах для телекоммуникационной отрасли, они отслеживали, какие из потенциальных слов имеют тенденцию появляться, когда макрофаги реагируют на стимул, например, на вещество, полученное из патогенов. Они обнаружили, что шесть конкретных динамических характеристик или «слов» наиболее часто коррелировали с этой реакцией.

Можно было бы услышать кого-то в разговоре и обнаружить, что обычно используются определенные трехбуквенные слова, такие как «the», «boy», «toy» и «get», но не «biy». или «бей», – сказал ведущий автор Адевунми Аделаджа, получивший докторскую степень. в лаборатории Хоффмана и сейчас работает над своей докторской диссертацией в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.

Затем команда использовала алгоритм машинного обучения для моделирования иммунного ответа макрофагов. Они спросили, если бы они научили компьютер шести словам, сможет ли он распознать стимул, когда компьютерные версии клеток «разговаривают»? Они подтвердили, что может. Пройдя дальше, они исследовали, что произошло бы, если бы в компьютере было всего пять слов. Они обнаружили, что компьютер делает больше ошибок при распознавании стимула, что привело команду к выводу, что все шесть слов необходимы для надежной сотовой связи.

Ученые также использовали расчет для изучения биохимических молекулярных взаимодействий внутри иммунных клеток, которые производят слова.

Хоффманн и его коллеги раскрыли в журнале Science в 2014 году, как и почему В-клетки иммунной системы реагируют только на настоящие угрозы. В исследовании, опубликованном в журнале Cell в 2013 году, его команда впервые показала, что можно исправить недопонимание клеток, включающее связь рецепторов с генами во время воспаления, без серьезных побочных эффектов.