Исследователи выявили соматические мутации в головном мозге, которые могут способствовать развитию болезни Альцгеймера (AD). Их результаты были опубликованы в журнале Nature Communications на прошлой неделе.

Исследования, проведенные в течение десятилетий, позволили выявить унаследованные мутации, которые приводят к раннему началу семейного БА. Унаследованные мутации, однако, являются причиной почти половины случаев спорадического БА с поздним началом, когда в анамнезе нет семейного анамнеза заболевания. Но генетические факторы, вызывающие вторую половину этих спорадических случаев, были неясны.

Профессор Чон Хо Ли из Высшей школы медицинской науки и техники KAIST и его коллеги проанализировали ДНК, присутствующую в посмертных образованиях гиппокампа и в образцах крови людей в возрасте от 70 до 96 лет с АД и контрольной группой того же возраста. Они специально искали ненаследуемые соматические мутации в своем мозге, используя глубокое секвенирование целого экзома.

Команда разработала конвейер биоинформатики, который позволил им обнаруживать низкоуровневые вариации соматического одиночного нуклеотида (SNV) в мозге – мутации, которые включают замену одного нуклеотида другим нуклеотидом. Сообщалось, что соматические SNV мозга накапливаются в течение всей нашей жизни и иногда могут быть связаны с целым рядом неврологических заболеваний.

Число соматических SNV не различалось между индивидуумами с AD и безумными контролями. Интересно, что соматические SNV в мозге AD возникают примерно в 4,8 раза медленнее, чем в крови. Когда команда провела тесты на обогащение набора генов, 26,9% образцов мозга с AD имели патогенные соматические SNV мозга, которые, как известно, связаны с гиперфосфорилированием тау-белков, что является одним из основных признаков AD.

Затем они определили патогенное SNV в гене PIN1, цис / транс-изомеразу, которая уравновешивает фосфорилирование в тау-белках, обнаруженных в мозге одного пациента с БА. Они обнаружили, что мутация была в 4,9 раза больше у AT8-положительного – маркера гиперфосфорилированных тау-белков-нейронов в энторинальной коре, чем в объемной ткани гиппокампа. Кроме того, в серии функциональных анализов они наблюдали мутацию, вызывающую потерю функции в PIN1, и такая гаплоидостаточность увеличивала фосфорилирование и агрегацию тау-белков.

Наше исследование дает новое понимание молекулярно-генетических факторов, лежащих в основе болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний, потенциально связанных с соматическими мутациями в мозге. "

Профессор Чон Хо Ли, Высшая школа медицинской науки и техники KAIST

Команда планирует расширить свое исследование для увеличения когорты, чтобы установить более прочные связи между этими соматическими мутациями мозга и патогенезом болезни Альцгеймера.